Insuficiencia Cardíaca

IP: Begoña Salazar

La fibrosis miocárdica difusa, o acumulación exagerada de colágeno en el miocardio, desempeña un papel clave en el desarrollo y evolución de la insuficiencia cardiaca crónica. Los sistemas enzimáticos implicados en el procesamiento de las fibras de colágeno emergen como mecanismos clave del proceso.

En este sentido, en el eje de la formación de las fibras maduras de colágeno recientemente se han identificado 2 sistemas relevantes: 1) la proteinasa carboxi-terminal del procolágeno (PCP) con su potenciador el PCPE-1 que procesa el paso del procolágeno inmaduro al colágeno capaz de formar fibras; y 2) la lisil oxidasa (LOX), principal enzima responsable del entrecruzamiento del colágeno, proceso que facilita la formación de las fibras de colágeno y su depósito.

En los últimos años se ha demostrado que la fibrosis miocárdica se caracteriza no sólo por un aumento de la cantidad de colágeno sino por alteraciones en su calidad, tales como un aumento del grado de entrecruzamiento del colágeno (GrE).

Este proceso, como ya se ha comentado, está mediado fundamentalmente por las enzimas de la familia de LOX, y condiciona la formación de fibras de colágeno insolubles, más rígidas, y más resistentes a la degradación.

Los pacientes con un fenotipo de fibrosis maligna caracterizado por un depósito severo de fibras de colágeno altamente entrecruzadas, presentan un mayor riesgo de hospitalización o muerte por causas cardiovasculares, así como mayor riesgo de complicaciones asociadas a la insuficiencia cardiaca como es la fibrilación auricular.

Objetivos

1. Profundizar en el impacto de los distintos fenotipos de fibrosis miocárdica en el desarrollo y evolución de la insuficiencia cardiaca crónica y sus patologías asociadas en pacientes con insuficiencia cardiaca en distintos estadios de evolución y en modelos experimentales (animales y cultivos celulares)
2. Analizar la relevancia de los sistemas de síntesis (PCP/PCPE-1-LOX) y degradación (metaloproteinasas de matriz o MMPs) del colágeno en pacientes con insuficiencia cardiaca de distinta etiología y en modelos de sobrecarga de presión.
3. Validar el sistema PCP/PCPE-1 como diana terapéutica para el tratamiento de la fibrosis miocárdica en modelos de sobrecarga de presión.
4. Valorar el impacto del GrE y el aumento de rigidez de la matriz extracelular sobre el comportamiento de las células cardiacas. 
5. Identificar nuevos mediadores moleculares y/o biomarcadores implicados en el desarrollo de la fibrosis miocárdica difusa.

IP: Arantxa González Miqueo

La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada es una patología muy heterogénea en la que las co-morbilidades sistémicas no cardiacas como la hipertensión, la diabetes o la enfermedad renal crónica desempeñan un papel clave.

Las terapias disponibles, más enfocadas a mitigar los síntomas que a tratar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, no han demostrado una mejora significativa del pronóstico de estos pacientes.

Desde una perspectiva mecanística, en los últimos años, se ha descrito que la inflamación sistémica causa disfunción endotelial en el miocardio, alteraciones microvasculares y aumento de la infiltración de leucocitos, que desencadenan el remodelado miocárdico (incluyendo el desarrollo de fibrosis miocárdica) y el subsiguiente deterioro funcional en los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada. 

Estos mecanismos fisiopatológicos están también implicados en otras complicaciones asociadas a este síndrome y que afectan al cerebro como son el deterioro cognitivo o la generación de trombos cardio-embólicos, que es una de las causas principales del ictus isquémico.  

Por tanto, este proyecto se centra en analizar la asociación entre las alteraciones microvasculares, la inflamación y el desarrollo de fibrosis miocárdica, así como su impacto sobre la función cardiaca y el desarrollo y progresión de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada.

Así mismo, se busca profundizar en los mecanismos fisiopatológicos comunes con patologías cerebrales como el deterioro cognitivo o la formación de trombos cardio-embólicos.

Objetivos

1. Caracterizar las alteraciones de la microvasculatura, la inflamación y el fenotipo de fibrosis miocárdica en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y en patologías cardiacas asociadas (p.e. fibrilación auricular).
2. Evaluar la contribución de la disfunción endotelial y la inflamación en el desarrollo de fibrosis en estudios celulares.
3. Analizar el potencial anti-fibrótico de nuevos fármacos empleados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica (e.g. iSGLT2, finerenona…).
4. Estudiar la asociación de la insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección preservada y la afectación cerebral mediante la utilización de biomarcadores circulantes y de imagen que reflejan alteraciones microvasculares.
5. Evaluar el papel de la miopatía auricular (inflamación, disfunción endotelial y fibrosis) en el desarrollo del trombo cardio-embólico y el ictus isquémico.

IP: Susana Ravassa

La insuficiencia cardiaca crónica es un síndrome heterogéneo, resultado final de diversos mecanismos fisiopatológicos y diferentes alteraciones histocelulares.

Para diseñar estrategias terapéuticas personalizadas, dirigidas a corregir las alteraciones predominantes en cada paciente, es necesario disponer de biomarcadores precisos que permitan un diagnóstico precoz, una mejor estratificación del riesgo en los pacientes y la monitorización de los efectos de la terapia. 

Dado que la obtención de biopsias endomiocárdicas no es factible a gran escala, los biomarcadores circulantes y de imagen constituyen una herramienta de gran utilidad para la el análisis de grandes poblaciones de pacientes. En los últimos años hemos definido un panel de biomarcadores de remodelado miocárdico que incluye marcadores de fibrosis (PICP y CITP:MMP-1), de daño y estrés cardiomiocitario (NT-proBNP y hs-TnT) y de inflamación (IL-18, sST-2, galectina-3).

Del mismo modo, los avances en resonancia magnética cardiaca han permitido desarrollar nuevos parámetros para valorar las alteraciones microvasculares y la fibrosis miocárdica difusa.

Este proyecto se centra en analizar la utilidad diagnóstica y terapéutica del panel de biomarcadores de remodelado miocárdico e identificar nuevos biomarcadores moleculares que permitan definir perfiles moleculares correspondientes a los distintos fenotipos de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica.

Objetivos

1. Establecer un perfil de biomarcadores circulantes, y de imagen cardiaca que reflejen los distintos aspectos del remodelado miocárdico. Se combinarán los biomarcadores ya identificados con nuevos biomarcadores en desarrollo, derivados de estudios proteómicos y de la caracterización de RNAs no codificantes.
2. Valorar la utilidad diagnóstica y pronóstica del panel de biomarcadores de remodelado miocárdico en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica de distintas etiología y distintas patologías asociadas (fibrilación auricular, enfermedad renal crónica…).
3. Analizar la utilidad del panel de biomarcadores de remodelado miocárdico para monitorizar los efectos de la terapia en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y con patologías asociadas.
4. Emplear el panel de biomarcadores de remodelado miocárdico para detectar secuelas cardiovasculares en pacientes con cardiotoxicidad inducida por agentes quimioterápicos o en pacientes infectados por Sars-CoV-2.

IP: Mª Ujué Moreno Zulategui

En los últimos años se ha demostrado que las vesículas extracelulares (EVs) son liberadas de manera activa en respuesta al daño tisular, por lo que el análisis tanto de su número como de su contenido puede aportar información muy valiosa tanto en lo referente a la identificación de nuevos biomarcadores como de nuevos mecanismos fisiopatológicos. De hecho se ha propuesto que las EVs pueden actuar como mediadores al transferir su contenido (proteínas, RNAs no codificantes o mRNA) a las células diana de manera paracrina o endocrina.

La optimización de tecnologías de secuenciación masiva (NGS) para estudios en suero y plasma ha permitido la caracterización del transcriptoma de las EVs presentes en el plasma, así como el análisis de RNA no codificantes circulantes.

Esta aproximación permitirá establecer perfiles moleculares asociados a los distintos fenotipos de insuficiencia cardiaca crónica, los cuales pueden ser también mediadores fisiopatológicos, y sentar las bases para la identificación de nuevas dianas terapéuticas.

Objetivos

1. Caracterizar el origen celular (endotelial, plaquetar, cardiomiocitario, leucocitario) de las EVs plasmáticas en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica de distintas etiologías y en distinto estadio de evolución.
2. Identificar nuevos biomarcadores mediante el análisis del transcriptoma (mRNA-Seq) de las EVs plasmáticas de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y sus co-morbilidades asociadas (enfermedad renal crónica, fibrilación auricular).
3. Validar la relevancia fisiopatológica de dianas identificadas en el análisis del transcriptoma de las EVs en modelos celulares y animales.
4. Evaluar el transcriptoma de las EVs de origen endotelial para valorar la implicación de las alteraciones microvasculares como mecanismo causal común en la insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección preservada y el deterioro cognitivo.  
5. Establecer nuevos biomarcadores a partir del análisis del “microRNA-oma” sérico en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica de distintas etiologías y en distinto estadio de evolución.

IP: Susana Ravassa

En el tratamiento del cáncer se emplea una clase de fármacos quimioterápicos (las antraciclinas) que mejoran la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, su uso está restringido debido a sus efectos cardiotóxicos, lo que convierte a la toxicidad cardiovascular en una de las complicaciones más graves del tratamiento del cáncer.

Objetivos

Identificar de modo precoz las pacientes candidatas a desarrollar cardiotoxicidad con terapias sistémicas para en un futuro prevenir farmacológicamente o modificar el tratamiento y evitar esta complicación a medio-largo plazo.