ARNs no codificantes & biotecnología

"El RNA es la medicina del futuro. Es el momento de estudiar el código que permite predecir una función a partir de una secuencia de RNA".

DRA. PURI FORTES ALONSO

Microproteinas, RNAs no codificantes y biotecnología antitumoral

Las células, sobre todo las tumorales, evolucionan para producir miles de RNAs distintos que se pliegan en estructuras concretas y se unen a proteínas, DNAs u otros RNAs para realizar funciones que, en ocasiones, contribuyen a la malignización de la célula. Estos RNAs, llamados no codificantes, son unas dianas terapéuticas muy poco utilizadas hasta la fecha. Si conseguimos identificarlos y bloquearlos, tendremos tratamientos que impidan la malignización del tumor o que faciliten su destrucción.

En el laboratorio estudiamos estos RNAs no codificantes desde tres aspectos distintos:

1. Identificamos RNAs que se producen en el cáncer de hígado más prevalente, el hepatocarcinoma. Estudiamos aquellos que son esenciales para la supervivencia de la célula tumoral y que están relacionados con los tratamientos que se utilizan en la actualidad, como los inhibidores de tirosin-kinasas, la inmunoterapia o la quimio o radioterapia. Por ejemplo, NIHCOLE, un RNA que funciona como una grapa que repara el DNA roto por la radioterapia. Pensamos que bloquear NIHCOLE a la vez que se da esta terapia permitiría que se rompa el DNA de las células tumorales llevando a su destrucción.

2. Identificamos RNAs de hepatocarcinoma y de cáncer de mama triple negativo que son capaces de producir proteínas pequeñas. Estas microproteínas nos interesan si también son importantes para la generación y crecimiento tumoral, porque también serían excelentes dianas terapéuticas. Además, hemos encontrado que muchas de ellas son específicas del tumor, por lo que estamos haciendo vacunas contra estos tumores basadas en microproteínas. Vacunas de RNA como la del COVID, pero contra el cáncer.

3. Las estrategias que usa la célula para hacer estos RNAs… las podemos imitar en el laboratorio! Por ejemplo, hemos identificado RNAs no codificantes sintéticos que, cuando se introducen en la célula son capaces de controlar los niveles de un gen terapéutico. Si el gen es beneficioso… estupendo. Si el gen produce efectos secundarios no deseados… con este RNA impedimos su expresión hasta que el paciente se encuentre bien de nuevo y pueda seguir con el tratamiento.

Puri Fortes. Directora del programa Biologia y Terapia de ARN. Cima Universidad de Navarra

LÍDER DE GRUPO

Dra. Puri Fortes
	+34 948 194 700 \| Ext. 814025
	pfortes@unav.es
	Perfil investigador

Investigación oncológica integrada en el
Cancer Center Clínica Universidad de Navarra

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"El estrés celular modula de manera impresionante el modo como el RNA largo no codificante se traduce, y la respuesta integrada al estrés es como el talón de Aquiles de la célula cancerosa".

RNAs no codificantes terapéuticos y estrés integrado en Cáncer

Estudiamos los RNAs largos no codificantes desde 4 aspectos distintos

Identificamos RNAs largos no codificantes que se producen en el cáncer de hígado más prevalente, el hepatocarcinoma. Estudiamos aquellos que son esenciales para la supervivencia de la célula tumoral y que están relacionados con los tratamientos que se utilizan en la actualidad, como los inhibidores de tirosin-kinasas, la inmunoterapia o la quimio o radioterapia. Por ejemplo, NIHCOLE, un RNA largo no codificante que funciona como una grapa que repara el DNA roto por la radioterapia. Pensamos que bloquear NIHCOLE a la vez que se da esta terapia permitiría que se rompa el DNA de las células tumorales llevando a su destrucción.

Identificamos RNAs largos no codificantes de hepatocarcinoma y de cáncer de mama triple negativo que son capaces de producir proteínas pequeñas. Estas microproteínas nos interesan si también son importantes para la generación y crecimiento tumoral, porque también serían excelentes dianas terapéuticas. Además, hemos encontrado que muchas de ellas son específicas del tumor, por lo que estamos haciendo vacunas contra estos tumores basadas en microproteínas. Vacunas de RNA como la del COVID, pero contra el cáncer.

Las estrategias que usa la célula para hacer estos RNAs largos no codificantes las podemos imitar en el laboratorio. Por ejemplo, hemos identificado RNAs no codificantes sintéticos que, cuando se introducen en la célula son capaces de controlar los niveles de un gen terapéutico. Si el gen es beneficioso… estupendo. Si el gen produce efectos secundarios no deseados… con este RNA impedimos su expresión hasta que el paciente se encuentre bien de nuevo y pueda seguir con el tratamiento.

También estudiamos como los distintos estados de estrés celular, especialmente aquel que desencadena la llamada respuesta integrada al estrés, impactan en la traducción de las microproteinas. Por ejemplo estamos viendo como si disminuimos la capacidad de las células cancerosas a organizar su respuesta al estrés, la célula acaba cambiando completamente su proteoma y se vuelve más sensible a la inmunoterapia.

Conociendo mejor los RNAs largos no codificantes

Esta foto podría representar un pequeño caballo primitivo a la carrera. En realidad, es una foto sacada por microscopía de fuerza atómica de NIHCOLE, un RNA que actúa como una grapa que une las moléculas de DNA rotas por la radioterapia. Cada imagen representa a una molécula de NIHCOLE. Cuando se une a la maquinaria de reparación del DNA cambia su estructura drásticamente.