Respuestas integradas al estrés e inmunoterapia contra el cáncer de hígado
«Las células cancerosas aprenden a enfrentarse a un entorno hostil para mantener una alta proliferación y escapar a la presión inmunitaria. Intentamos entender cómo lo hacen y aspiramos a combatirlo».
DR. JOSEPMARIA ARGEMI BALLBÉ INVESTIGADOR. GRUPO DE INVESTIGACIÓN EN RESPUESTAS INTEGRADAS AL ESTRÉS E INMUNOTERAPIA CONTRA EL CÁNCER DE HÍGADO
Nuestro grupo estudia las estrategias de las células cancerosas para generar un entorno inmunosupresor con el objetivo de desarrollar herramientas terapéuticas para bloquearlas.
Nuestros proyectos se centran en la Respuesta Integrada al Estrés, un cambio translacional que la célula cancerosa promueve cuando se ve sometida a condiciones internas o externas como la falta de energía o de nutrientes. Estudiamos la relevancia de este fenómeno utilizando células cultivadas clínicamente significativas y modelos de ratón in vivo, así como tecnologías ómicas avanzadas, y basamos nuestras premisas en profundos análisis in silico de datos humanos y estudios de biomarcadores.
Con la intención de desvelar el papel de las respuestas al estrés en la sinapsis cáncer-célula inmunitaria, utilizamos tecnologías de vanguardia para estudiar el microambiente inmunitario. Nuestro grupo es altamente traslacional y multidisciplinar.
Dirigido por un Médico Científico que al otro lado de la calle trata a pacientes con cáncer de hígado en la Unidad de Hígado del Centro Oncológico Clínica Universidad de Navarra, nuestro equipo tiene un enfoque intencionadamente claro en la traslación de los hallazgos a la cabecera del paciente. Trabajamos en redes de colaboración nacionales e internacionales en el marco de subvenciones competitivas y programas industriales.
LIDER DE GRUPO
| Dr. Josepmaria Argemi | |
| +34 948 194 700 | Ext. 81 4019 | |
| jargemi@unav.es | |
| Perfil investigador | |
Investigación oncológica integrada en el
Cancer Center Clínica Universidad de Navarra
El nuestro es un grupo emergente con pocos años de vida. Con subvenciones del Ministerio de Sanidad, la Asociación Española Contra el Cáncer y la Fundación Echebano y ayudas de colaboración de fondos estratégicos del Gobierno de Navarra y la Fundación laCaixa, hemos construido pruebas contundentes que confirman la sólida base de nuestro trabajo actual. Hemos publicado una herramienta bioinformática que conduce a la comprensión de las vulnerabilidades metabólicas del HCC humano (Barace, Biomolecules, 2024) y la aplicación de la secuenciación del genoma completo de paso bajo al ADN libre de células (Sogbe, CMH 2024).
Ambos trabajos han sentado las bases para los profundos estudios bioinformáticos que ahora pueden llevarse a cabo en el laboratorio a partir de datos masivos de HCC propios y públicos. Nuestro trabajo incluye una intensa colaboración con equipos clínicos e inmunológicos para estudiar el efecto combinado de la radiación y la inmunoterapia sobre la respuesta inmune antígeno-específica en pacientes con CHC, y sobre la generación de vacunas contra el cáncer basadas en neoantígenos.
Junto con un esfuerzo nacional multicéntrico estamos descubriendo la relación entre el microbioma y las respuestas de estrés integradas en el cáncer de hígado (subvención «RETO-AECC») y buscando herramientas no invasivas para estratificar a los pacientes con CHC avanzado según la respuesta prevista a la inhibición de puntos de control inmunitarios (subvención «Immune4all-CIBER»).
Nuestro equipo participa activamente en proyectos regionales de colaboración, como BLANCA/ALBA (IP: Puri Fortes), que busca péptidos inmunogénicos a partir de transcritos no codificantes para vacunas contra el cáncer; PITAGORAS (IP: Sandra Hervás), que busca y promueve clones de células T específicas de antígeno para potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales; MICROBIOMICS (IP: Antonio Pineda), cuyo objetivo es descifrar las comunidades del microbioma intestinal en enfermedades crónicas.
También recibimos financiación de la Caixa Health para desarrollar nuevas terapias para tratar el CHC basadas en ARN funcionales con el objetivo de mejorar la radio, la quimio y la inmunoterapia (IP: Puri Fortes).
Objetivos del Grupo de Investigación de Respuestas integradas al estrés e inmunoterapia contra el cáncer de hígado
Mecanismos de evasión inmunitaria
Estudiar los mecanismos de evasión inmunitaria relacionada con el estrés en el cáncer de hígado humano. Las células cancerosas desarrollan estrategias para hacer frente al estrés relacionado con la proliferación y estas adaptaciones les permiten escapar a la presión inmunitaria. Intentamos identificar estos mecanismos y desarrollar formas de bloquearlos.
Creación de modelos de ratón
Creación de modelos de ratón de carcinoma hepatocelular clínicamente relevantes. La mejor manera de trasladar nuestros hallazgos a la clínica es mejorar nuestros modelos preclínicos para reproducir lo mejor posible el ciclo cáncer-inmunidad que se produce en nuestros pacientes. Para ello, creamos y adoptamos los mejores modelos preclínicos, incluidos modelos de ratón, organoides y células derivadas de pacientes.
Inmunogenicidad del cáncer de hígado
Desarrollar nuevas herramientas para potenciar la inmunogenicidad del cáncer de hígado. Somos un laboratorio traslacional. Nuestro compromiso es aportar nuevas ideas al ámbito de la innovación y el desarrollo. Con una excelente red de aliados nacionales e internacionales, nuestro objetivo es llevar hasta la fase I-II del ensayo clínico nuestras nuevas herramientas y moléculas.
Principales líneas de investigación
Descripción: Utilizamos el conocimiento que nos llega del estudio de la inmunoterapia del cáncer hepático humano, para mejorar los modelos en roedores y, de este modo poder estudiar qué vías de respuesta al estrés promueven la evasión de la inmunovigiancia antitumoral.
Objetivos: (1) Comprender la intersección entre estrés, metabolismo y antigenicidad en el cáncer hepático; (2) Desarrollar herramientas reporteras que permitan descubrir y reformular nuevos fármacos y (3) Desarrollar nuevas estrategias terapéuticas capaces de dianizar los reguladores de la respuesta al estrés.
Descripción: Utilizamos tecnología multiómica de última generación para analizar muestras de sangre y tejido de los pacientes con cáncer hepático que participan en nuestros estudios, con la finalidad de poder detectar anticipadamente aquellos pacientes que van a responder a la inmunoterapia, y poderlos diferenciar de aquellos que necesitarán una terapia adicional a la inmunoterapia.
Objetivos: (1) establecer un pipeline desde la obtención de muestra hasta el análisis omico que permita la traslacion de resultados a la clínica (2) utilizar tecnologia multiparamétrica que permita la integración con los datos clínicos y (3) realizar una estratificación que repercuta en el mejor tratamiento de los pacientes con cancer hepático.
Queremos que nuestros resultados repercutan en la vida real de nuestros pacientes.
Nuestro grupo está especialmente interesado en la intersección entre el metabolismo del cáncer y el afrontamiento del estrés traslacional, y en cómo esta red molecular influye en la evasión inmunológica del cáncer.
Queremos que nuestros resultados repercutan en la vida real de nuestros pacientes. Por ello, utilizamos todas las posibilidades para hacer avanzar nuestros descubrimientos hacia nuevos activos patentables.
Nuestro trabajo consiste en estudiar la función de un tipo de proteínas denominadas «factores de transcripción» en las enfermedades hepáticas y el cáncer humanos. Por ejemplo, aquí estudiamos la función de HNF4A en la hepatitis aguda relacionada con el alcohol que conduce a insuficiencia hepática y describimos un fuerte condicionamiento epigenético en parte causado por una isoforma fetal de HNF4A anormalmente expresada en los hepatocitos de estos pacientes.
Recientemente hemos descrito una nueva herramienta bioinformática para adaptar conjuntos de genes metabólicos públicos al contexto biológico del cáncer de hígado. Aunque nuestro objetivo era caracterizar mejor las huellas de los factores de transcripción, acabamos descubriendo cómo el metabolismo del mevalonato y la vía de biosíntesis de n-glicanos son claves para la proliferación del cáncer de hígado y que dirigirse a enzimas específicas podría ser una buena estrategia para tratar a pacientes con cáncer de hígado.
En otro proyecto, relacionado con la búsqueda de nuevos biomarcadores, hemos sido capaces de secuenciar el genoma completo del ADN tumoral circulante, a ultrabaja profundidad. Se trata de una tecnología novedosa que nos ayuda a obtener datos biológicos y pronósticos del cáncer de hígado buscando en la sangre (biopsia líquida). Nuestro trabajo fue objeto de una hermosa portada en la revista Clinical and Molecular Hepatology Journal.
Conozca al equipo investigador
3ª CAUSA POR CÁNCER EN EL MUNDO
El cáncer de hígado es la tercera causa de muerte por cáncer en todo el mundo. Muy influido por las infecciones víricas crónicas, la dieta y el alcohol, este tumor suele aparecer en personas con enfermedad hepática crónica. Se prevé que su incidencia crezca paralelamente a la de las enfermedades hepáticas crónicas relacionadas con el metabolismo y el alcohol. La forma más prominente de cáncer de hígado es el carcinoma hepatocelular (CHC).
El CHC suele diagnosticarse en estadios avanzados, y sólo un tercio de estos pacientes presentan respuestas objetivas al tratamiento estándar actual, la combinación entre un inhibidor del punto de control inmunitario (ICI) con anti VEGF o un doble bloqueo del punto de control inmunitario. Una de las causas de esta baja eficacia es el nivel medio-bajo de neoantígenos inmunogénicos y la presencia de un microambiente tumoral inmunoexcluido o inmunosupresor. El hallazgo de mecanismos que puedan potenciar y ampliar la eficacia de ICI idealmente actuando de forma sinérgica es una necesidad altamente insatisfecha.
Actividad científica del Grupo de Investigación de Respuestas integradas al estrés e inmunoterapia contra el cáncer de hígado
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