El bloqueo de la proteína GDF-15 puede rescatar la resistencia a la inmunoterapia frente a tumores sólidos
La revista Nature publica los resultados un ensayo clínico liderado por investigadores del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra y la compañía alemana Catalym, cuyas conclusiones son potencialmente transformadoras en el tratamiento del cáncer mediante inmunoterapia.
11 de diciembre de 2024
Una investigación liderada por el Cancer Center Clínica Universidad de Navarra y la compañía alemana Catalym ha demostrado clínicamente que la neutralización la proteína GDF-15 potencia el tratamiento con inmunoterapia frente al cáncer, al menos en una fracción de los pacientes cuyos tumores se habían hecho resistentes a los tratamientos convencionales.
GDF-15 es una sustancia producida principalmente por el tumor que actúa como repelente de las células del sistema inmunitario impidiendo su penetración en el tejido canceroso. Esta proteína, que, probablemente, es utilizada por la placenta para evitar el rechazo de los antígenos heredados del padre, es empleada por los tumores para resistir el ataque del sistema inmunitario.
Los resultados, publicados en la revista Nature, muestran que, cuando se bloquea GDF-15, las células del sistema inmunitario que son capaces de reconocer y destruir tumores superan el obstáculo y lo atacan eficientemente hasta conseguir que reduzca su tamaño o incluso desaparezca. Según el Dr. Ignacio Melero, codirector de Inmunología e Inmunoterapia en el Cima y en la Clínica Universidad de Navarra, “GDF-15 se convierte en una diana farmacológica muy importante en el tratamiento de enfermedades oncológicas. Estamos ante unos resultados que, potencialmente, pueden transformar la forma de tratar el cáncer, aunque todavía habrá que realizar estudios con un número mayor de pacientes para estar seguros del alcance del nuevo tratamiento combinado”.
El ensayo clínico en fase I-II se ha desarrollado también en hospitales de Madrid y de Barcelona –destacando la participación del VHIO y de START Madrid CIOCC– y ha probado el tratamiento en aproximadamente 200 pacientes con tumores sólidos que habían mostrado resistencia al tratamiento con anticuerpos anti-PD-(L)1. Se trata, en muchos casos, del mejor tratamiento disponible para los pacientes, ya que consiste en neutralizar las proteínas PD-1 o PD-L1, que están involucradas en el principal mecanismo que utilizan los tumores para evadir la respuesta inmunitaria.
“A pesar de los revolucionarios resultados del bloqueo PD-(L)1, la mayoría de los pacientes no responden al tratamiento o lo hacen transitoriamente, apareciendo resistencias. En este ensayo, las personas participantes recibieron dosis escalonadas del anticuerpo monoclonal visugromab (anticuerpo monoclonal desarrollado por Catalym y que neutraliza GDF-15) en combinación con nivolumab (que neutraliza PD-1) y, posteriormente, se obtuvieron biopsias tumorales en diferentes momentos para analizar el cambio de comportamiento de las células del sistema inmunitario durante el tratamiento, explica el Dr. Melero.
El estudio ha demostrado que la combinación de ambos fármacos induce respuestas antitumorales con excelente tolerabilidad y, además, los análisis de laboratorio ponen claramente de manifiesto el mecanismo de acción. “Hemos observado reducciones objetivas de la carga tumoral que son profundas y duraderas en una fracción de los pacientes tratados, así como algunas respuestas completas con desaparición de todas las lesiones tumorales medibles en pacientes que no habían respondido previamente a múltiples tratamientos”, afirma el Dr. Melero.
Avance frente a la caquexia
La caquexia inducida por el cáncer produce una grave pérdida de peso y de masa muscular que ocurre frecuentemente en el organismo de las personas con enfermedades oncológicas avanzadas. En concreto, la proteína GDF-15 actúa sobre el sistema nervioso central provocando disminución del apetito y un incremento del gasto de energía.
Por eso, el Dr. Melero afirma que “inhibir esta proteína tiene resultados que parecen clínicamente relevantes, ya que contribuyen también a ayudar a que los pacientes aumenten su peso”. Este hecho se ha demostrado recientemente en otro ensayo clínico publicado en la revista New England Journal Of Medicine y en el que se comprueba la eficacia de otro anticuerpo monoclonal para combatir la caquexia tumoral.
El Dr. Melero explica que “en nuestro ensayo clínico hemos observado que los pacientes con niveles elevados de GDF-15 en suero experimentaron un aumento de peso tras el tratamiento con visugromab, lo que sugiere que el uso de este medicamento podría tener efectos positivos para ayudar a los pacientes con cáncer, también desde el punto de vista nutricional, si bien no hemos incluido en nuestro estudio pacientes con caquexia”.