Esclarecen los mecanismos que determinan la eficacia antitumoral en inmunoterapia de anticuerpos biespecíficos que estimulan CD137 

Investigadores del Cima Universidad de Navarra han identificado un mecanismo de acción que potencia el efecto antitumoral de anticuerpos biespecíficos agonistas dirigidos a CD137. La investigación realizada en colaboración con las compañías biotecnológicas Alligator Bioscience y Aptevo Therapeutics, demuestra que la coestimulación que ejercen estos anticuerpos biespecíficos, como el ALG.APV-527, es más eficaz en cis (provisión directa desde la superficie de las células tumorales) que en trans (suministrado desde células adyacentes no tumorales). La dianización de los efectos en cis se puede conseguir con anticuerpos biespecíficos capaces de unirse simultáneamente al receptor 5T4 sobre las células malignas y a CD137 para estimularlo sobre la superficie linfocitos T antitumorales. 

Este estudio, publicado en el último número de Nature Communications, “desvela un importante mecanismo para entender y diseñar inmunoterapias basadas en la estimulación de CD137. En la actualidad hay más de diez compuestos de este tipo que se están desarrollando en ensayos clínicos y es importante entender cómo funcionan para incrementar su eficacia y seguridad”, apunta el Dr. Ignacio Melero, investigador senior del Cima y codirector del Servicio de Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra. 

Mecanismo inmunoterápico superior 

“Los anticuerpos biespecíficos dirigidos a CD137 ofrecen efectos que han demostrado brindar eficacia en inmunoterapia del cáncer. En este estudio, hemos descubierto un requisito espacial respecto al reconocimiento del antígeno y la coestimulación a través de CD137. Esto significa que las células T que detectan el antígeno tumoral sobre la misma célula que está proporcionando la coestimulación natural o artificial de CD137 funcionan con una potencia notoriamente superior. Como resultado de este tipo de coestimulación, y la consiguiente activación y supervivencia de las células del sistema inmunitario capaces de destruir células cancerosas el efecto antitumoral es mucho más potente”, señala el Dr. Melero.

Según Itziar Otano, investigadora del Cima y primera autora del artículo, los resultados del estudio “implican un diálogo molecular entre el complejo de receptores de antígeno (CD3-TCR) y CD137 que da lugar a importantes consecuencias transcriptómicas y funcionales muy ventajosas para los linfocitos T implicados en una respuesta inmune relevante. En este contexto, el anticuerpo biespecífico de Alligator Bioscience y Aptevo Therapeutics, ALG.APV-527, es una herramienta que consigue esta potente coestimulación de CD137 en el microambiente tumoral y tiene el potencial de proporcionar una terapia superior en inmunoterapia del cáncer”.

Este trabajo, añade Melero, “es relevante para entender los efectos inmunoterapéuticos de las células CAR T ya que CD137 está en el tallo citoplasmático de la mayoría de los CARs aprobados para su uso clínico y en esas condiciones funciona en cis”.

Itziar Otano, investigadora del Cima Universidad de Navarra