Terapia génica y CRISPR: un futuro esperanzador para la poliquistosis renal

¿Qué es la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) y por qué es una enfermedad tan frecuente?

Es una enfermedad genética con herencia autosómica dominante, es decir, si uno de los progenitores padece la enfermedad hay un 50% de probabilidad de que los hijos la padezcan. La PQRAD afecta principalmente a los riñones, los cuales desarrollan quistes que se van acumulando a lo largo de la vida de los pacientes. Estos pacientes, entorno a las 50-60 años de edad desarrollan fallo renal y requieren diálisis o trasplante renal. Además, los pacientes pueden tener otros síntomas cómo hipertensión y afección renal o cardíaca entre otros. El hecho de que se una enfermedad de herencia autosómica dominante y que los pacientes tienen una esperanza de vida mayor que en otras enfermedades genéticas hace que la prevalencia de la enfermedad sea muy alta (aproximadamente 1 de cada 1.000).

¿Cómo afecta esta enfermedad al riñón y a la calidad de vida de los pacientes?

La PQRAD de tipo I está causada por mutaciones en el gen PKD1. Este gen es importante para el correcto funcionamiento de las células de los túbulos renales, que son los “tubos” encargados de generar la orina en el riñón. En los pacientes, las células de los túbulos se dividen de forma incontrolada y liberan líquido, lo que hace que se generen los quistes. La acumulación de quistes reduce la función renal, es decir, impide que el riñón desarrolle su función de generar orina correctamente. Los quistes, cuando son muchos o muy grandes, pueden causar dolor abdominal, de espalda o costado e infecciones en las vías urinarias, lo cual puede llegar a ser incapacitante. Además, es muy frecuente que los pacientes tengan hipertensión a una edad muy temprana y quistes hepáticos, lo cual debe ser monitorizado y solucionado. Existe también un componente psicológico muy importante, ya que el paciente vive con el miedo de desarrollar fallo renal y tiene la preocupación de que sus hijos hereden la enfermedad.  

¿En qué consiste la terapia génica y cómo podría aplicarse en el tratamiento de la PQRAD?

La terapia génica consiste en el use de información o material genético para el tratamiento de enfermedades. En el caso de la PQRAD, existe el reto de llevar ese material genético terapéutico a las células de túbulo renal. A causa de la complejidad anatómica y funcional del riñón, no existen vehículos (también llamados vectores) que sean lo suficientemente eficaces en llegar al riñón. En nuestro caso, vamos a utilizar unos vectores llamados vectores adenoasociados, que han sido previamente utilizados en terapias génicas dirigidas a hígado, músculo, sistema nervioso central y retina entre otros. Estos vectores se pueden utilizar para transferir de forma eficaz genes terapéuticos al riñón y deneter o retrasar la progresión a fallo renal en pacientes con PQRAD. 

¿Qué papel tiene la tecnología CRISPR, conocida como las “tijeras genéticas”, en su investigación?

La tecnología CRISPR se ha desarrollado enormemente en la última década. Estas “tijeras genéticas” nos permiten modificar de forma precisa el genoma de las células, también conocido como edición génica. En nuestro proyecto utilizamos esta tecnología para corregir las mutaciones en el gen PKD1 en las células del túbulo renal y reducir la progresión del daño renal en los pacientes. 

¿Qué retos científicos y de seguridad deben superarse antes de llevar esta estrategia a la práctica clínica?

Uno de los importantes retos científicos es desarrollar vectores eficientes para llevar la tecnología CRISPR a las células diana en el riñón, ya que si no expresamos la maquinaria CRISPR en un gran porcentaje de células tubulares se van a seguir generando quistes en las células que no han sido corregidas, y por lo tanto, la enfermedad va a progresar. Por otro lado, es importante determinar la seguridad del sistema CRISPR, ya que existe la posibilidad de que se generen ediciones inesperadas en otras zonas del genoma de la célula y pueden llevar a toxicidad. Por ello, nos planteamos la utilización de organoides de riñón (mini-órganos creados en el laboratorio) generados a partir de las células de los pacientes. Este modelo nos permite estudiar la seguridad de las estrategias CRISPR en el contexto genético del paciente.  

Más allá de la PQRAD, ¿qué otras enfermedades renales podrían beneficiarse de este proyecto?

Como hemos comentado previamente, la transferencia de genes al riñón está limitada por la falta de vectores eficaces. Por ello, el desarrollo de vectores podría abrir las puertas a tratar otras enfermedades genéticas con origen renal. Se han descrito más de 600 genes que causan enfermedad genética renal, de forma que la existencia de un vector podría suponer la posibilidad de generar terapias dirigidas a muchos de esos genes. 

¿Qué mensaje le daría a los pacientes y familias que conviven con enfermedades genéticas del riñón respecto a los avances de la investigación?

A los pacientes y familiares les diría que este tipo de terapias podrían cambiar el manejo de la PQRAD en un futuro. Sin embargo, todavía nos queda mucha investigación por hacer y tenemos que encontrar medios que nos permitan avanzar más rápido. También animaría a los pacientes a informarse sobre qué es la terapia génica y a hablarles a sus nefrólogos sobre esta modalidad terapéutica, ya que la educación tanto de pacientes y familias como de los profesionales médicos es de vital importancia. 

¿Predisponen las enfermedades genéticas renales a tener cáncer renal?

Determinadas mutaciones genéticas predisponen a tener cáncer renal, como por ejemplo el síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL), ya que los genes afectados tienen una relación directa con mecanismos tumorales. En el caso de la PQRAD, la correlación entre la enfermedad y en cáncer renal no está tan clara, y no se ha establecido una correlación directa.