Caracterización de la recíproca interacción oncogén/ remodeladores de cromatina en tumorogénesis y metástasis en el cáncer de pulmón

Información del proyecto

El investigador prinicpal del proyecto "Caracterización de la recíproca interacción oncogén/ remodeladores de cromatina en tumorogénesis y metástasis en el cáncer de pulmón" es el  Dr. Fernando Lecanda Cordero, del grupo de investigación Adhesión y Metástasis.

KRAS es el oncogén más frecuentemente mutado en los tumores más letales como el cáncer de pulmón, colorrectal y pancreático. A pesar de los recientes avances en las terapias multimodales, la metástasis constituye la causa más frecuente de muerte en estos pacientes, cuyas opciones curativas son limitadas. La variación intra e intertumoral en la progresión tumoral y metástasis no siempre se explica por las diferentes mutaciones genéticas encontradas en los pacientes. Este fenómeno se explica gracias al epigenoma de cada individuo en un momento determinado.

El paisaje epigenómico celular es muy dinámico y está determinado por el exquisito control de múltiples proteínas reguladoras entre las que se incluyen los remodeladores de cromatina (DNA metil-transferasas y demetilasas, de- y acetilasas (HDAC/HAT), co-reguladores transcripcionales y RNAs no codificantes (ncRNAs). La desregulación de estos componentes por el microentorno o por mutaciones somáticas puede conllevar a cambios críticos en el comportamiento tumoral.

Los cambios epigenéticos aberrantes que alteran el estado normal de la cromatina constituyen una de las improntas distintivas del cáncer. Este paisaje epigenético desregulado entraña modificaciones post-transcripcionales de la cromatina induciendo un control aberrante de la transcripción, replicación, recombinación del ADN y la reparación, implicados en una gran variedad de procesos celulares clave en la tumorogénesis y metástasis. En contraste con la irreversibilidad de los eventos genéticos en cáncer, las alteraciones epigenómicas son potencialmente reversibles y varias drogas aprobadas por la FDA benefician a pacientes con cáncer.

La complejidad de la cooperación concomitante entre los programas epigenéticos y genéticos podría explicar la progresión tumoral y la diseminación, y limita la eficacia de las terapias convencionales. Sin embargo, una aproximación mecanística que se centre en la interacción conjunta de ambos aspectos ha sido ignorada. Este proyecto se ha diseñado para llenar ese vacío.

El objetivo global del proyecto es el de integrar datos epigenéticos y genéticos utilizando información biológica y clínica con análisis computacionales robustos derivados de la transcriptómica, epigenómica, así como un abanico de ensayos in vitro e in vivo utilizando un modelo animal generado por la metodología de Crispr, que integra KRAS como alteración oncogénica junto con la pérdida del modificador de la cromatina SETD2, como evento epigenético. La caracterización del interactoma regulado por SETD2 así como el programa transcripcional activado por KRAS en este contexto, podrían ser críticos para la caracterizacion de nuevos genes diana modulables por fármacos específicos. Asimismo, el conocimiento de toda la red regulada por el crosstalk de KRAS y SETD2 podría aportar nuevos datos sobre potenciales biomarcadores predictivos de enfermedad. La validación en muestras de adenocarcinoma de pulmón de pacientes, del panel de genes/ interactores encontrados en el modelo animal, le daría una gran relevancia traslacional al proyecto con una mejora potencial del tratamiento elegido para cada uno de los pacientes en base al panel de genes desregulado.

La subvención de este proyecto está cofinanciada al 50% por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional a través del Programa Operativo FEDER 2014-2020 de Navarra. Unión Europea. Fondo Europeo de Desarrollo Regional. Una manera de hacer Europa

• Convocatoria: Proyectos de Investigación en Ciencias de la Salud 2017. Gobierno de Navarra Dtpo. Salud
• Referencia: 77/2017
• Duración: 3 años
• Fecha inicio: 15 de diciembre de 2017
• Fecha fin: 14 de diciembre de 2020
• Financiador: Comisión Europea
• Subvención: 64.842,75 €
• Naturaleza del proyecto: Europeo