Nuevos métodos para dilucidar los mecanismos de resistencia a la abiraterona utilizando datos de RNA-Seq y modelos de xenoinjerto de pacientes con CPRC

Información del proyecto

Resumen: El cáncer de próstata es el cáncer masculino más frecuentemente diagnosticado. En la actualidad, el tratamiento de los pacientes con la enfermedad en fase avanzada se basa en fármacos de tipo hormonal, como la abiraterona, una nueva generación de terapia hormonal recientemente aprobada, que se dirige a una enzima implicada en la producción de andrógenos en el organismo. Incluso con los importantes avances terapéuticos que se han introducido en la clínica, el cáncer de próstata avanzado sigue siendo incurable y mortal. Aproximadamente 40.000 hombres mueren de cáncer de próstata cada año, la mayoría de ellos por enfermedad avanzada y metastásica. Por ello, es fundamental encontrar nuevas soluciones a través de biomarcadores selectivos que puedan mejorar la eficacia de los tratamientos actuales, como la abiraterona.

Enfoque: Nuestra propuesta aprovechará un estudio clínico prospectivo, PROMOTE, diseñado para abordar específicamente los retos mencionados. Nosotros, investigadores de la UIUC y de Mayo que incluyen informáticos, biólogos del cáncer y farmacólogos, haremos uso de los conjuntos de datos generados a partir de PROMOTE, para desarrollar nuevos métodos computacionales para identificar los mecanismos de resistencia y las posibles terapias para superar la resistencia. En el estudio PROMOTE participaron 91 pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), etapa en la que los pacientes han fracasado con el tratamiento hormonal convencional. Se recogieron muestras de biopsia antes y después de 12 semanas de tratamiento con abiraterona. El material genético (ADN y ARN) extraído de los tejidos de la biopsia se utilizó para estudios de secuenciación de nueva generación. También se generaron modelos animales utilizando estas muestras de biopsia para representar el tumor de cada paciente. Hemos obtenido con éxito una docena de modelos que representan de forma única la diversidad de la biología tumoral. En concreto, tenemos previsto desarrollar, perfeccionar y aplicar dos métodos computacionales novedosos para ayudar a comprender cómo se regulan los genes de forma diferente entre los que responden y los que no responden, y utilizar esa información para ayudar a priorizar y seleccionar los fármacos adecuados para superar la resistencia a la abiraterona. Nuestra fuerza también aumenta significativamente al disponer de modelos animales generados a partir de los tumores de los pacientes de PROMOTE para probar experimentalmente las hipótesis generadas a partir de los análisis computacionales.

Aplicabilidad: El resultado de esta investigación tiene el potencial de ayudar a los pacientes que padecen cáncer de próstata, y especialmente a aquellos que probablemente no respondan a la terapia hormonal estándar. Nuestros estudios propuestos darán lugar a biomarcadores clínicamente significativos para predecir la respuesta a la abiraterona, así como a fármacos que podrían ayudar a superar la resistencia a la abiraterona. Además, estos resultados ayudarán a construir futuros ensayos clínicos basados en la biología tumoral de cada paciente, de modo que podamos seleccionar los fármacos más adecuados para estos pacientes".

Avanzar en el campo del cáncer de próstata: Nuestro trabajo proporcionará nuevos conocimientos adicionales para entender por qué y cómo los pacientes se vuelven resistentes a la abiraterona. Se espera que este conocimiento identifique muchas dianas y fármacos novedosos que puedan probarse en la clínica para ayudar a los pacientes que no responden a la abiraterona, todo lo cual podría conducir al desarrollo de fármacos adicionales y al descubrimiento de nuevos fármacos.

• Convocatoria: Prostate Cancer Research Program, Idea Development Award
• Referencia: W81XWH-20-1-0262
• Duración: 3 años
• Fecha inicio: 1 de mayo de 2020
• Fecha fin: 30 de abril de 2023
• Financiador: United States Department of Defense
• Naturaleza del proyecto: Internacional
• Año de concesión 2020