Regulación de los mecanismos autónomos celulares y no celulares mediante nuevas interacciones sintéticas-letales con KRAS

Información del proyecto

KRAS representa el oncogén más frecuentemente mutado en varios tumores sólidos, incluyendo el adenocarcinoma de pulmón (LUAD), donde se asocia con un mal pronóstico debido a la falta de opciones curativas. Anteriormente hemos descrito, a través de una estrategia multimodal que integra análisis del transcriptoma entre especies y un enfoque bioinformático de datos clínicos de múltiples tipos de tumores impulsados por KRAS mutante, una firma génica críticamente convergente y necesaria para la homeostasis tumoral (Vallejo et al., Nature Communications, 2017). La disección funcional y mecanística posterior identificó un miembro de esta firma, FOSL1, como avulnerable en LUAD y otros tumores sólidos incurables, demostrando la solidez de nuestra estrategia computacional-clínica-funcional.

Esta firma génica incluye otros genes que se sobreexpresan en tumores KRAS oncogénicos con potencial relevancia clínica y funcional. En los resultados preliminares hemos determinado la dependencia de la expresión de KRAS mutante de un nuevo miembro de esta firma y hemos encontrado que los altos niveles de expresión de este gen se asocian con un pronóstico desalentador en los pacientes de LUAD. Postulamos que este gen constituye un elemento clave inducido por el KRAS oncogénico cuyo mecanismo de acción involucra funciones autónomas de la célula tumoral y de la no célula. En este proyecto nos centraremos en comprender parte de su mecanismo de acción en el contexto de la oncogénesis de KRAS en LUAD. 

Este proyecto contribuirá a definir el papel de un nuevo efector de KRAS y sus eventos regulados en LUAD. Los estudios futuros estarán dirigidos a evaluar potenciales compuestos inhibidores contra esta proteína o sus mediadores en modelos preclínicos.   

• Referencia: MINECO (SAF2017-89944-R)
• Duración: 3 años
• Fecha inicio: 1 de enero de 2018
• Fecha fin: 31 de diciembre de 2020
• Financiador: MINECO
• Subvención: 140.000 €
• Naturaleza del proyecto: Internacional