Mayor eficacia y menor toxicidad en un nuevo tratamiento frente al cáncer

El bloqueo de la proteína llamada factor de necrosis tumoral (TNF, en inglés) durante un tratamiento de inmunoterapia contra el cáncer consigue mejorar su eficacia y reducir la toxicidad. Así lo ha demostrado un estudio en ratones dirigido por investigadores de la Clínica y el Cima Universidad de Navarra.

Esta investigación, que ha combinado dos medicamentos: el anti-PD-1 y anti-CTLA-4, ha sido publicada en la última edición de la revista Nature, la principal revista internacional de ciencia semanal. “En este estudio hemos identificado que la función inmunorreguladora de TNF es prescindible y, en cierta medida, daña la actividad antitumoral de esta inmunoterapia dual”, reconoce el Dr. Ignacio Melero, investigador senior del Cima y codirector del Departamento de Inmunología de la Clínica Universidad de Navarra.

“Hemos comprobado en ratones que el bloqueo profiláctico de TNF durante la inmunoterapia evita efectos adversos y mejora su respuesta al tratamiento. Esto nos permite ajustar mejor las dosis de la medicación y conseguir así una eficacia antitumoral más robusta”, agrega el Dr. Pedro Berraondo, investigador del Cima.

Una nueva aproximación de gran utilidad ya que “supone utilizar en el contexto de prevención lo que ya utilizamos en la práctica habitual como tratamiento de los efectos adversos autoinmunes rebeldes”, explica la Dra. Elisabeth Pérez Ruiz, especialista del Hospital Costa de Sol y primera autora del trabajo.

Una vez obtenidos estos resultados, los expertos apuntan el camino a seguir: trasladar la investigación a la clínica. “Si los datos en los pacientes resultan análogos, se cambiará un importante paradigma en el abordaje terapéutico del cáncer. No obstante, a pesar de lo prometedor de estos resultados, hay que mantener mucha cautela sobre su interpretación, ya que se trata de observaciones en modelos animales que no sabremos con certeza si se reproducirán en los enfermos incluidos en los ensayos clínicos en curso o en los que van a iniciarse próximamente", advierte el Dr. Melero.

Aplicación profiláctica

Como se ha mencionado, en este estudio se ha combinado los fármacos anti-PD-1 y anti-CTLA-4. Tanto PD-1 como CTLA-4 son unas proteínas ubicadas en los linfocitos T, un tipo de células inmunitarias, y se encargan de evitar que los linfocitos destruyan otras células, como las cancerosas. De esta forma, actúan como frenos en el control del sistema inmunitario. Por lo tanto, al inhibir estas moléculas, se elimina su acción de freno y  se estimula la acción de defensa del organismo.

“Esta inmunoterapia dual ha demostrado de forma patente su eficacia en pacientes que presentan metástasis en melanoma o cáncer renal. Actualmente, se está ensayando con resultados muy prometedores frente a otros tipos de cáncer. No obstante, el tratamiento debe ser interrumpido en más de un tercio de los casos por efectos adversos autoinmunes y de ahí que sea tan importante prevenir estos efectos secundarios en la manera que aporta nuestro estudio”, reconoce el Dr. Melero.

Impulsar la destrucción de algunas células tumorales, mediar la inflamación y activar los glóbulos blancos (células del sistema de inmunitario) son las utilidades del factor de necrosis tumoral (TNF). Pese a que el bloqueo de esta proteína no es nuevo en inmunoterapia, sí lo es su aplicación profiláctica en esta terapia anti PD-1 y anti CTLA-4.

“La evidencia en pacientes es escasa pero apunta a una excelente seguridad de la inhibición de TNF en pacientes con cáncer avanzado”, señala el Dr. Berraondo y añade que “nuestros resultados en el laboratorio junto con la experiencia clínica previa sugieren la realización de ensayos clínicos para comprobar la seguridad y eficacia del tratamiento”.

De hecho, apunta el Dr. Melero, “estamos evaluando un posible protocolo de ensayo clínico para estudiar el efecto del bloqueo profiláctico de TNF en el tratamiento con nivolumab (anti-PD-1) y ipilimumab (anti-CTLA-4) en humanos”.

Investigación multicéntrica

Junto a la Clínica y el Cima, han participado en esta investigación otras 8 instituciones: Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, el Hospital Costa del Sol, el Hospital Universitario Virgen de la Victoria, el Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IDISNA), el Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), el Centro de Investigaciones Médico-Sanitarias (CIMES) y la Universidad de Málaga.

Además, ha contado con la financiación de la Red Internacional de Inmuno-Oncología (colaboración global de igual a igual integrada por Bristol-Myers Squibb), la Asociación Española contra el Cáncer (AECC), diversos fondos europeos y otras ayudas como la de ‘la Caixa’.