FOXP3-NFAT. Inhibidores del factor de transcripción FOXP3 para la terapia del cáncer
Cáncer
La función inmunorreguladora de las células reguladoras T (Treg) puede dificultar la inducción de respuestas inmunitarias contra el cáncer y los agentes infecciosos.
El factor de transcripción FOXP3 es esencial para la especificación y el mantenimiento de las células Treg y se considera su "regulador maestro".
- Keywords:
- Inmunoterapia ,
- Cáncer ,
- Inmunorregulación
- Early Discovery
- Discovery
- Preclinical
- Clinical
- Diagnostics
Resumen ejecutivo
La inhibición de la interacción FOXP3-NFAT podría conducir al deterioro de funciones específicas de FOXP3 y de la actividad de las Tregs y, por tanto, ser beneficiosa en el desarrollo de vacunas y terapias tumorales.
- Se ha descubierto el CM-1351, un péptido capaz de interrumpir la interacción Foxp3/NFAT, como sonda química para validar este enfoque:
- CM-1351 interfiere con la capacidad de FOXP3 para reprimir la expresión de IL2 y la actividad inmunosupresora de Treg in vitro e in vivo.
- El CM-1351 mejora la proliferación de células T y la producción de citoquinas por parte de las células T efectoras tras la estimulación del TCR.
- Basándose en la información del CM-1351, se ha realizado un cribado virtual para seleccionar pequeñas moléculas que encajen en el punto caliente identificado de Foxp3/NFAT. Se han identificado pequeñas moléculas que cumplen los criterios de actividad en cuatro ensayos experimentales in vitro diferentes como inhibidores de Treg (por ejemplo, CM-1129).
Enfoque novedoso
- Establecer una prueba de principio de una nueva estrategia para inhibir la actividad de las células Treg mediante la inhibición de la interacción Foxp3/NFAT.
- No existen compuestos disponibles capaces de inhibir la actividad de las células Treg. La inhibición in vivo de la interacción Foxp3/NFAT mediante F39 ha mostrado actividad antitumoral en diferentes células tumorales en ratones.
Identificación de objetivos
- NFAT desempeña un papel fundamental en la respuesta transcripcional inducida por la activación de las células T durante la diferenciación de las células Th. Se ha demostrado que su interacción con FOXP3 es crucial para reprimir la expresión de IL2, aumentar la expresión de los marcadores Treg CTLA4 y CD25, y conferir la función supresora a los linfocitos T.
- El CM-1351 inhibe la interacción Foxp3-NFAT, perjudica la actividad de este complejo cooperativo (regulación de la producción de citoquinas por parte de los linfocitos T efectores y actividad inmunosupresora de los linfocitos Treg) y aumenta la proliferación de los linfocitos T y la producción de citoquinas tras la estimulación del TCR.
- El CM-1351 ha demostrado su eficacia antitumoral en diferentes modelos tumorales de ratón.
- El CM-1351 ha sido identificado como un regulador de la función de las Tregs y un agente potencial para la inmunoterapia tumoral.
Validación del objetivo
In vitro, el CM-1351 se une a NFAT e inhibe la interacción Foxp3-NFAT, mejora la producción de citoquinas por parte de las células T efectoras tras la estimulación del TCR y perjudica la función supresora de las que expresan FOXP3.
In vivo, el CM-1351 mostró eficacia antitumoral en diferentes modelos tumorales de ratón.
Nuevos agentes
Los datos estructurales del modo de unión plausible junto con la relación estructura-actividad, obtenidos a partir de la exploración en torno al CM-1351, se han utilizado para realizar un cribado virtual. Se han identificado pequeñas moléculas como éxitos (por ejemplo, CM-1129) y se están probando actualmente en diferentes ensayos.
Propiedad Intelectual
Solicitud de patente a presentar.