FOXP3-P60. Inhibidores del factor de transcripción FOXP3 para la terapia del cáncer

Cáncer

Target: Interrupción de la dimerización de FOXP3

  • Aunque las Treg son esenciales para la prevención de enfermedades autoinmunes, su función inmunorreguladora puede dificultar la inducción de respuestas inmunitarias contra el cáncer y los agentes infecciosos.
  • El factor de transcripción FOXP3 es esencial para la especificación y el mantenimiento de las células Treg, por lo que se considera el "regulador maestro" de las células Treg.
  • El desarrollo de inhibidores de FOXP3 podría ofrecer nuevas oportunidades terapéuticas para estas enfermedades.
  • Hemos identificado un péptido (denominado P60) capaz de entrar en las células, unirse a FOXP3 y perjudicar la actividad de las Treg in vitro e in vivo (Patente ES2328776, WO2009065982).
    P60 se une a la región intermedia de FOXP3 e inhibe su homodimerización e interacción con el factor de transcripción AML1/Runx1.
  • Se ha realizado una caracterización para identificar los residuos que contribuyen a la estabilidad de las interacciones P60-FOXP3. El análisis de mutaciones combinatorias ha permitido identificar péptidos derivados de P60 con mayor afinidad de unión a Foxp3 y mayor actividad biológica y antitumoral que el P60 original.

  • Keywords:
  • Cáncer
  • ,
  • Infecciones crónicas virales
  • ,
  • Inmunoterapia
  • ,
  • Inmunorregulación
  • Early Discovery
  • Discovery
  • Preclinical
  • Clinical
  • Diagnostics

Aproximación

  • No existen compuestos disponibles capaces de inhibir la actividad de las Treg. Hemos descubierto que los péptidos derivados de P60 son capaces de inhibir la dimerización de Foxp3 y su interacción con el factor de transcripción AML1/Runx1.
  • Los péptidos derivados de P60 disminuyen la actividad inmunosupresora de las Tregs y constituyen una estrategia para mejorar las inmunoterapias antitumorales y antivirales. 

Conceptos clave e identificación de objetivos

  • La dimerización de FOXP3 es necesaria para su función como regulador transcripcional y se ha descrito que la región de la cremallera de leucina es necesaria y suficiente para mediar la homodimerización.
  • AML1 es necesaria para la expresión génica de IL-2 e IFN-γ en células T CD4+ convencionales y su interacción con Foxp3 es necesaria para la actividad inmunosupresora de las Tregs.
  • Los péptidos derivados de P60 inhiben la homodimerización de FOXP3 y la interacción FOXP3/AML1, lo que perjudica la actividad inmunosupresora de las células Treg y aumenta la proliferación de células T y la producción de citoquinas tras la estimulación del TCR.
  • Los péptidos P60/P60 derivados se identifican como reguladores de las Treg y sinergizan con los anti-PD1 para curar los tumores de cáncer de colon en un modelo murino. Los péptidos P60/P60 derivados pueden ser considerados como nuevos agentes para la inmunoterapia de tumores.

Validación de objetivos

  • El péptido inhibidor de Treg P60 interactúa con la región intermedia de FOXP3 inhibiendo la homodimerización y su asociación con AML1. Se han identificado los residuos clave implicados en la interacción de P60 con FOXP3 y nos han permitido identificar péptidos derivados de P60 con mayor capacidad inhibidora de Treg y actividad antitumoral.

Icono propiedad intelectual Propiedad Intelectual

Nueva solicitud de patente presentada (WO2018077716A1).
(Más información en Lozano et al, Oncotarget, 2017)