FOXP3-P60. Inhibidores del factor de transcripción FOXP3 para la terapia del cáncer

Cáncer

Target: Interrupción de la dimerización de FOXP3

  • Introducción: 
    Identificación del péptido P60, y derivados, como nuevos agentes para la inmunoterapia de tumores, capaces de inhibir la homodimerización de FOXP3 y la interacción FOXP3/AML1. 
  • Resultados:
    Los péptidos P60/P60 afectan a la actividad inmunosupresora de las células Treg, aumentan la proliferación de células T y la producción de citoquinas tras estimular el TCR y ejercen un efecto antitumoral en modelos tumorales in vivo.

  • Keywords:
  • Cáncer
    • ,
  • Infecciones crónicas virales
    • ,
  • Inmunoterapia
    • ,
  • Inmunorregulación
  • Early Discovery
  • Discovery
  • Preclinical
  • Clinical
  • Diagnostics

Aproximación

  • No existen compuestos disponibles capaces de inhibir la actividad de las Treg. Hemos descubierto que los péptidos derivados de P60 son capaces de inhibir la dimerización de Foxp3 y su interacción con el factor de transcripción AML1/Runx1.
  • Los péptidos derivados de P60 disminuyen la actividad inmunosupresora de las Tregs y constituyen una estrategia para mejorar las inmunoterapias antitumorales y antivirales. 
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Conceptos clave e identificación de objetivos

  • La dimerización de FOXP3 es necesaria para su función como regulador transcripcional y se ha descrito que la región de la cremallera de leucina es necesaria y suficiente para mediar la homodimerización.
  • AML1 es necesaria para la expresión génica de IL-2 e IFN-γ en células T CD4+ convencionales y su interacción con Foxp3 es necesaria para la actividad inmunosupresora de las Tregs.
  • Los péptidos derivados de P60 inhiben la homodimerización de FOXP3 y la interacción FOXP3/AML1, lo que perjudica la actividad inmunosupresora de las células Treg y aumenta la proliferación de células T y la producción de citoquinas tras la estimulación del TCR.
  • Los péptidos P60/P60 derivados se identifican como reguladores de las Treg y sinergizan con los anti-PD1 para curar los tumores de cáncer de colon en un modelo murino. Los péptidos P60/P60 derivados pueden ser considerados como nuevos agentes para la inmunoterapia de tumores.

Validación de objetivos

  • El péptido inhibidor de Treg P60 interactúa con la región intermedia de FOXP3 inhibiendo la homodimerización y su asociación con AML1. Se han identificado los residuos clave implicados en la interacción de P60 con FOXP3 y nos han permitido identificar péptidos derivados de P60 con mayor capacidad inhibidora de Treg y actividad antitumoral.

Icono propiedad intelectual Propiedad Intelectual

Nueva solicitud de patente presentada (WO2018077716A1).
(Más información en Lozano et al, Oncotarget, 2017)