AAV2/9-PLA2G4E, nueva aproximación al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) es especialmente devastadora: no existe cura, ni prevención, ni forma de frenar su avance. Actualmente, unas 18 millones de personas en todo el mundo padecen esta enfermedad y llegará a más de 30 millones en 2025.
- Para evitarlo se necesitan nuevas estrategias para el tratamiento sintomático y modificador de la enfermedad de Alzheimer.
- Datos de nuestra investigación apoyan la hipótesis de que la pérdida de PLA2G4E podría desempeñar un papel clave en la aparición y/o progresión de la EA:
- Enfoque novedoso: los agentes inductores de cPLA2G4E (también conocidos como cPLA2ε) revierten el fenotipo de la EA en ratones APP/PS1.
- Keywords:
- Enfermedad de Alzheimer ,
- Terapia génica
- Early Discovery
- Discovery
- Preclinical
- Clinical
- Diagnostics
Propuesta de objetivo
- La correlación entre las lesiones neuropatológicas y la cognición es modesta y, de hecho, algunos individuos permanecen cognitivamente intactos a pesar de la presencia de una patología significativa de la EA (EA asintomática).
- Además de los factores ambientales, podrían ser también moduladores genéticos y/o epigenéticos intrínsecos los que confieren resiliencia a la EA.
- El análisis de los individuos resilientes en la prueba de comportamiento en la línea Tg2576 puede ofrecer una visión útil.
- Hemos encontrado que hay una sobreexpresión de cPLA2G4E en el cerebro de los ratones Tg2576 envejecidos que escapan de la enfermedad (Tg2576 resilientes) en comparación con el de los dementes (Tg2576) y similar al de los ratones WT (A).
- La expresión de PLA2G4E (B) y sinapsina (C) disminuye en los pacientes con EA con deterioro de la memoria (estadio V-VI de Braak) en comparación con los controles y con los pacientes con EA sin evidencia de déficit cognitivo (estadio II-IV de Braak).
- Estos datos apoyan la hipótesis de que la pérdida de PLA2G4E podría desempeñar un papel clave en la aparición y/o progresión de la EA.
Hipótesis
PLA2G4E es una enzima de la familia PLA2G de fosfolipasas citosólicas (grupo IV, actividad dependiente del calcio) con una localización subcelular específica en las membranas y en los lisosomas. Sólo comparte entre un 20-40% de homología con otras isoformas de PLA2 y, de hecho, se ha demostrado que tiene una baja actividad fosfolipasa. En el cerebro, se expresa específicamente en las neuronas pero se desconoce su función en la plasticidad sináptica. Nuestra hipótesis es que la sobreexpresión de cPLA2G4E en el cerebro de ratones envejecidos con EA puede prevenir la demencia.
Prueba de concepto
Validación de la expresión a largo plazo de PLA2G4E vectorizada a través de un virus adeno-asociado adecuado como terapia modificadora de la enfermedad para la EA y/o el deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Ensayos preclínicos
Se sobreexpresó PLA2G4E en el hipocampo de ratones envejecidos-WT AAV2/9-PLA2G4E (estudio piloto) y en un grupo de ratones APP/PS1. El mencionado virus, que sobreexpresaba la forma murina de PLA2G4E bajo el promotor de la sinapsina, se inyectó específicamente en la región CA1 del hipocampo mediante cirugía estereotáctica.
Prueba de concepto
Resultados
- AAV2/9-PLA2G4E mejoró la función de la memoria en ratones envejecidos-WT (D, estudio piloto) y rescató los déficits de memoria de los ratones envejecidos-APP/PS1 (E y F).
- La patología amiloide no se ve afectada en los ratones APP/PS1 inyectados con AAV2/9-PLA2G4E (datos no mostrados).
- AAV2/9-PLA2G4E aumenta la densidad de espinas en el hipocampo de ratones APP/PS1 envejecidos (G).
Propiedad Intelectual
Nueva solicitud de patente presentada: WO2021001377.