Receptores de células T específicos de Glypican 3 para terapia adoptiva de células T

Cáncer

Target: GPC3

Las terapias basadas en la transferencia celular adoptiva de células T modificadas genéticamente con receptores de células T (TCR) específicos para el tumor son muy prometedoras para el tratamiento del cáncer sólido, ya que los TCR pueden cubrir una amplia gama de antígenos diana, incluidos los antígenos asociados al tumor (TAA) y los derivados de las mutaciones somáticas individuales del paciente. En este contexto:

  • La terapia con TCRs dirigidos a TAA compartidos puede ser fácilmente explotada en la inmunoterapia del cáncer. Sin embargo, los TCR de alta afinidad específicos para los TAA no están disponibles directamente en los repertorios inmunitarios humanos, ya que los mecanismos de tolerancia central han agotado las células T con TCR de alta afinidad para los autoepítopos.
  • Los ratones transgénicos que expresan moléculas HLA son una excelente fuente de TCR de alta afinidad contra los TAA, ya que los ratones carecen de tolerancia a los antígenos humanos.
  • Utilizando ratones transgénicos HLA, se han desarrollado TCRs de alta afinidad contra TAA y estos TCRs murinos han mostrado una respuesta antitumoral efectiva en ensayos clínicos.
  • El glypican-3 (GPC3) es un TAA interesante para la terapia de células T adoptivas, ya que es indetectable en el tejido adulto normal pero se expresa fuertemente en ciertos tumores.

Indicación: Carcinoma hepatocelular, carcinoma de células claras de ovario, melanoma, carcinoma de células escamosas de pulmón, hepatoblastoma, tumor de Wilms, tumores del saco vitelino, entre otros.

  • Keywords:
  • Cáncer
  • ,
  • Terapia celular
  • Early Discovery
  • Discovery
  • Preclinical
  • Clinical
  • Diagnostics

Aproximación

  • Nuestro laboratorio ha identificado diferentes clonotipos de TCR específicos para un epítopo de GPC3 restringido a HLA-A2.
  • Se han clonado TCRs y se han modificado genéticamente células T humanas primarias con retrovirus anfotrópicos que codifican estos TCRs.
  • Hemos analizado la capacidad de las células T redirigidas por el GPC3-TCR para reconocer y eliminar las células tumorales de hepatoblastoma HEPG2 (naturalmente HLA-A2+GPC3+).
  • Estos datos apoyan la hipótesis de que la pérdida de PLA2G4E podría desempeñar un papel clave en la aparición y/o progresión de la EA.

Conceptos clave e identificación de objetivos

  • Las células T humanas primarias que expresan los TCRs GPC3 reconocen específicamente las células tumorales HEPG2, mostrando una intensa regulación al alza de la molécula dependiente de la activación CD137. También proliferan y producen citoquinas efectoras.
  • Es importante destacar que las células T humanas que expresan TCRs GPC3 matan específicamente a las células tumorales HEPG2 de una manera dependiente del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I.
  • Algunos TCRs preferidos, como el TCR-6, demuestran excelentes funciones efectoras contra las células tumorales HEPG2.

Validación de la diana

  • Los experimentos in vitro demostraron que las células T humanas diseñadas genéticamente para expresar TCRs específicos de GPC3 son capaces de reconocer y matar células tumorales HLA-A2+GPC3+.
  • Estos TCRs tienen un gran potencial para diseñar las células T autólogas de los pacientes para tratar los tumores GPC3+.

Icono propiedad intelectual Propiedad Intelectual

Se va a presentar una nueva solicitud de patente.