Caracterización de dianas epigenéticas clave en el desarrollo de la fibrosis hepática y el carcinoma hepatocelular. Generación de nuevos fármacos antifibróticos y antitumorales

Información del proyecto

La fibrosis hepática representa una vía patogénica común en la mayoría de las enfermedades hepáticas crónicas (ECH) y la cirrosis, su fase final, supone una enorme carga sanitaria. Las principales causas de las enfermedades hepáticas crónicas son la infección vírica por hepatitis B o C, el abuso del alcohol y la esteatohepatitis ligada a la obesidad, enfermedades cuya incidencia está aumentando en todo el mundo. El carcinoma hepatocelular (CHC) se desarrolla en este contexto de EPC como un proceso de varios pasos en el contexto de la inflamación crónica y la cirrosis. Entre todas las neoplasias no hematológicas, el CHC es la neoplasia cuya incidencia aumenta más rápidamente en Estados Unidos y Europa. A pesar de todos los avances en la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares de la fibrosis hepática y la hepatocarcinogénesis, no existen terapias eficaces para detener la fibrosis o sofocar el cáncer de hígado. La exposición a factores ambientales desencadena mecanismos epigenéticos adaptativos, como las alteraciones de la metilación del ADN o la modificación postraduccional de las histonas, que controlan la expresión de los genes y, en última instancia, el comportamiento celular de forma crítica para el desarrollo de la EPC y el CHC.

A partir de la literatura y de nuestras observaciones preliminares se sabe que muchas de las enzimas que llevan a cabo estos eventos epigenéticos, como las metiltransferasas de ADN e histonas, presentan una expresión y actividad alteradas en la CLD y el HCC. La deposición de marcas de metilo en las histonas y el ADN son procesos enzimáticos muy dinámicos, susceptibles de intervención farmacológica y, por tanto, constituyen atractivas dianas terapéuticas.

Nuestra propuesta tiene dos objetivos principales: en primer lugar, el análisis de la expresión, la actividad y la importancia patológica de las ADN e histonas metiltransferasas en modelos de EPC y hepatocarcinogénesis; y en segundo lugar, el desarrollo de nuevos inhibidores específicos de las ADN e histonas metiltransferasas eficaces y con un buen perfil de seguridad, lo cual es fundamental cuando se trata de pacientes con la función hepática comprometida. Estas nuevas terapias epigenéticas podrían utilizarse para prevenir la progresión de la EPC y para tratar el CHC por sí solas o en combinación con los fármacos existentes.

• Referencia: 657125
• Fecha inicio: 1 de diciembre de 2015
• Fecha fin: 22 de marzo de 2018
• Financiador: European Commission – Horizon 2020 – H2020-MSCA-IF-2014
• Subvención: 170.121,60€
• Naturaleza del proyecto: Internacional