Parkinsonismos asociados a enfermedad de Gaucher: glucocerebrosidasa para el aclaramiento de alfa‐sinucleína

Información del proyecto

El papel de las mutaciones en el gen GBA1 que codifica para la enzima beta‐glucocerebrosidasa (GCasa) en la aparición de la enfermedad de Parkinson (PD) y de otras sinucleinopatías tales como la demencia con cuerpos de Lewy (DLB) ha sido descrito muy recientemente.

Estudios realizados en pacientes con enfermedad de Gaucher (una patología de almacenamiento lisosómico debida a mutaciones de GBA1) han revelado que dichas mutaciones son el factor de riesgo más común para PD y DLB. Los individuos portadores de mutaciones de GBA1 desarrollan PD algo más tempranamente que los no portadores (unos 5 años antes aproximadamente) y presentan con mayor frecuencia deterioro cognitivo y sintomatología neuropsiquiátrica.

La asociación entre mutaciones de GBA1 y DLB es aún más notoria. Aunque el mecanismo exacto a través del cual la GCasa regula la homeostasis de alfa‐sinucleína (SYN) aún no se conoce completamente, la reducción de la actividad de GCasa como promotora de los hallazgos neuropatólogicos típicos de éstas sinucleinopatías está bien documentada y ha llevado a desarrollar diferentes estrategias novedosas tendentes a incrementar la actividad de GCasa para así producir un aclaramiento de SYN y conseguir detener la muerte celular dopaminérgica.

En este proyecto de investigación procederemos a emplear un vector viral adenoasociado que hemos desarrollado recientemente para sobre‐expresar SYN mutada en las neuronas de la sustancia negra de primates no humanos (NHPs) Macaca fascicularis. Seguidamente, emplearemos otro vector viral adenoasociado para proveer a las neuronas dopaminérgicas con el gen de GBA1 y así inducir un aclaramiento de SYN. Experimentos similares se llevarán a cabo con vectores virales para sobre‐expresar Tau mutada en el núcleo basal de Meynert de NHPs, seguidos de su potencial aclaramiento con el vector de GBA1.

Hasta la fecha hay una evidencia experimental muy limitada sobre cómo la degradación, agregación y procesamiento subcelular de SYN están relacionados con la actividad de GCasa, y viceversa. Por ello y en paralelo a los estudios en NHPs, procederemos a realizar un completo estudio proteómico en muestras de cerebros humanos de pacientes en estadíos avanzados de PD y en sujetos control con el fin de identificar nuevas dianas biológicas en el interfase entre GCasa y SYN. Estos estudios se llevarán a cabo en la sustancia negra compacta, núcleo basal de Meynert y locus ceruleus, por ser éstas zonas cerebrales en las que habitualmente se observa patología derivada del acumulamiento de proteínas mal plegadas tales como SYN y tau.

Estudios preliminares llevados a cabo en nuestro laboratorio muestran que son precisamente las neuronas de éstas zonas cerebrales concretas las que poseen una mayor actividad basal de GCasa, muy superior a cualquier otro territorio. La existencia de una asociación genética muy evidente entre mutaciones de GBA1 y sinucleinopatías tales como PD y DLB sustenta el considerar a GCasa como un interesante target para el tratamiento de estas enfermedades. De hecho, datos preliminares que hemos obtenido recientemente sugieren que GCasa estaría involucrada en diferentes tipos de proteinopatías neurodegenerativas y no únicamente en sinucleinopatías.

Es esperable que de la experimentación propuesta aquí se puedan obtener nuevos datos e innovadoras ideas que permitan dilucidar el papel de GCasa en la homeostasis de SYN y de otras proteinopatías tales como tau.

Está cofinanciado al 50% por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional a través del Programa Operativo FEDER 2014-2020 de Navarra. Unión Europea. Fondo Europeo de Desarrollo Regional. Una manera de hacer Europa.

• Convocatoria: Proyectos de Investigación en Ciencias de la Salud 2017. Gobierno de Navarra Dtpo. Salud
• Referencia: 46/2017
• Duración: 3 años
• Fecha inicio: 15 de diciembre de 2017
• Fecha fin: 14 de diciembre de 2020
• Financiador: Comisión Europea
• Subvención: 74.106,01 €
• Naturaleza del proyecto: Europeo