Publicaciones científicas
Identification of mutations associated with acquired resistance to sunitinib in renal cell-cancer
Elgendy M (1,2), Fusco JP (3,4), Segura V (5), Lozano MD (4,6,7), Minucci S (1,8), Echeveste JI (4,6), Gurpide A (3,4), Andueza M (3,4), Melero I (4,7,9), Sanmamed MF (3,4), Ruiz MR (3,4), Calvo A (4,10), Pascual JI (4,11), Velis JM (4,11), Miñana B (4,11), Valle RD (4,12), Pio R (4,7,13), Agorreta J (4,7,13), Abengozar M (4,6), Colecchia M (14), Brich S (14), Renne SL (14), Guruceaga E (5), Patiño-García A (4,13,15), Perez-Gracia JL (3,4,7).
RESUMEN
El sunitinib es una de las terapias dirigidas más ampliamente utilizadas para el cáncer de células renales (CCR), pero la resistencia adquirida frente a las terapias dirigidas sigue siendo un desafío clínico importante.
Para analizar los mecanismos de resistencia adquirida y desentrañar biomarcadores predictivos confiables para sunitinib en el cáncer de células renales (CCR), se secuenciaron los exones de 409 genes supresores de tumores y oncogenes en muestras de tumores pareados de un paciente con CCR, obtenidos al inicio y luego del desarrollo de Resistencia adquirida al sunitinib.
De las nuevas mutaciones que surgieron, seleccionamos, usando modelos de predicción in-silico, 6 predichos como perjudiciales, ubicados en G6PD, LRP1B, SETD2, TET2, SYNE1 y DCC.
Consistentemente, el análisis de inmunotransferencia de lisados derivados de células RCC desensibilizadas con sunitinib y sus homólogos parentales mostró marcadas diferencias en los niveles y el patrón de expresión de las proteínas codificadas por estos genes.
Nuestro análisis adicional demuestra funciones esenciales para estas proteínas en la mediación de la citotoxicidad de sunitinib y muestra que su pérdida de función hace que las células tumorales sean resistentes al sunitinib in vitro e in vivo.
Finalmente, la resistencia al sunitinib inducida por la exposición continua o por inhibición de las 6 proteínas se superó mediante el tratamiento con cabozantinib o una combinación de baja dosis de lenvatinib y everolimus.
En conjunto, nuestros resultados revelan nuevos marcadores de resistencia adquirida al sunitinib y enfoques clínicamente relevantes para superar esta resistencia en el CCR.
CITA DEL ARTÍCULO Int J Cancer. 2019 Oct 1;145(7):1991-2001.
doi: 10.1002/ijc.32256. Epub 2019 Mar 30
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