Neoplasia Mielodisplásica

La modulación del nicho tumoral y la evasión inmune son sellos distintivos del cáncer que tienen una importancia añadida en los pacientes de edad avanzada (como los de SMD), en los que un sistema inmune envejecido puede contribuir a la formación de un microambiente permisivo para los tumores. Nuestra hipótesis es que el microambiente inmune de los pacientes de SMD contribuye al escape inmune y la expansión descontrolada de los clones de células hematopoyéticas aberrantes y, por tanto, las estrategias terapéuticas que amplifican la respuesta inmune podrían ser de utilidad para reducir la carga clonal y de la enfermedad en pacientes de SMD. 

El objetivo global de esta línea de investigación es elucidar cómo las células de SMD escapan la inmunovigilancia, con el fin último de guiar el desarrollo de nuevas terapias celulares o de reprogramación inmune para prevenir o frenar la progresión de los SMD. Para ello, estudiamos la identidad, cantidad y funcionalidad de las células inmunes de pacientes y donantes sanos de edad avanzada, así como sus interacciones con las células tumorales, e identificaremos oportunidades de intervención terapéutica inmunológica.

Objetivos:

• Análisis de la identidad y estado transcripcional de las células del nicho inmune en SMD.  
• Caracterización funcional del repertorio inmune en SMD.
• Valoración de la capacidad inmunogénica de las células madre de SMD. 
• Identificación y validación de nuevas dianas terapéuticas para SMD. 

Varios estudios recientes de las células madre hematopoyéticas de SMD y AML han revelado que las células madre neoplásicas pueden encontrarse en dos estadios de diferenciación distintos, uno más primitivo y otro más granulo-monocítico (GM), que dan lugar a dos jerarquías hematopoyéticas distintivas.

Cada una de estas jerarquías se ha asociado a alteraciones genéticas distintas. Además, nuestros hallazgos, y los de otros grupos, sugieren que el estadio de diferenciación les confiere a las células neoplásicas diferente sensibilidad a fármacos, pero no está claro si esto es dependiente directamente de la mutación o de la identidad celular. 

Nuestra hipótesis es que las vías de señalización necesarias para la expansión y supervivencia de células madre de SMD con trayectorias GM durante el inicio y la progresión de la enfermedad son diferentes de aquellas necesarias en las células con trayectoria primitiva. El objetivo global de esta línea de investigación es la caracterización de las jerarquías GM en pacientes de SMD en distintas fases de la enfermedad para identificar dianas terapéuticas dirigidas. Para ello, estudiaremos las trayectorias a nivel de célula única en fases tempranas y tardías de la enfermedad, identificando las células madre aberrantes y analizando sus dependencias oncogénicas específicas.

Objetivos:

• Caracterización transcriptómica de las jerarquías hematopoyéticas GM de pacientes de SMD a diagnóstico.  
• Discriminación de los mecanismos oncogénicos dependientes del estado de diferenciación de la célula madre de aquellos dependientes de mutaciones específicas. 
• Identificación de vías de señalización que regulan la supervivencia y proliferación de las células madre de SMD con trayectoria GM durante la progresión a AML. 
• Validación de nuevas dianas terapéuticas para pacientes con SMD-GM.