La administración local de anti-CD137 induce el rechazo de tumores sin producir inflamación en el hígado

"La administración local de anticuerpos inmunoestimulantes anti-CD137 induce el rechazo de los tumores sin producir inflamación en el hígado, como lo hace la administración por vía intravenosa", explica el Dr. Ignacio Melero, investigador principal del Laboratorio de Inmunología y Terapia Génica. Los resultados de este trabajo, realizado en colaboración con investigadores del Servicio de Inmunología del Hospital de la Princesa en Madrid, se han publicado en la revista científica Cancer Discovery, de la Asociación Americana de Investigación en Cáncer (AACR).

En el microambiente tumoral coexisten células del sistema inmunitario que favorecen el crecimiento tumoral y otras que, potencialmente, tienen la capacidad de destruir las células malignas. "En la última década hemos asistido a una explosión de conocimiento sobre los mecanismos celulares y moleculares que determinan estos fenómenos. Estos mecanismos suponen dianas terapéuticas modulables con anticuerpos monoclonales y otros tipos de agentes terapéuticos", sugiere Asís Palazón, investigador postdoctoral del CIMA y primer firmante del trabajo.

Las condiciones microambientales en el tejido tumoral son distintas a las de las mayorías de los tejidos. Parámetros como la ausencia de oxígeno, intensa actividad metabólica y alta presión intersticial producen alteraciones en el funcionamiento celular del tumor. "Sabemos que la administración de anticuerpos que activan CD137, receptor que acelera las funciones de las células del sistema inmunitario, determina el rechazo de tumores transplantables en ratones. Las compañías farmacéuticas Bristol Myers y Pfizer están desarrollando ensayos clínicos con anticuerpos con esta especificidad. En nuestro trabajo, nos dimos cuenta de que los linfocitos con capacidad tumoricida que están en el interior de los tumores tienen CD137 en su superficie, mientras que en otras localizaciones del organismo no es así. Esto se debe a la hipoxia (la baja presión de oxígeno) y a los mecanismos celulares que adaptan las células a la hipoxia. Dado que la mayoría de las dianas para los anticuerpos inmunoestimulantes anti-CD137 están en el tumor, observamos que administrar localmente estos anticuerpos mantiene la capacidad  de inducir el rechazo de los tumores pero sin producir inflamación en el hígado como efecto secundario".

El grupo del Dr. Melero participa en la Clínica Universidad de Navarra en un ensayo clínico para analizar estos mecanismos de acción en los pacientes. "Además, hemos estudiado en modelos animales los fenómenos de combinación sinérgica con otros anticuerpos inmunoestimulantes, como los que bloquean a PD-1. Este receptor actúa como freno del sistema inmunitario y los anticuerpos dirigidos frente a este receptor liberan el freno. En el trabajo publicado en Cancer Discovery hemos visto que para inducir de forma óptima el rechazo frente a tumores tenemos que liberar el freno (PD-1) y pisar el acelerador (CD137) sobre linfocitos que disponen simultáneamente de ambos receptores y que están presentes en el infiltrado de los carcinomas. Estas combinaciones de estrategias de inmunoterapia tienen gran potencial clínico", explica el investigador principal del trabajo.