Evasión Tumoral y Nuevas Dianas

IP: Juan Dubrot

Descripción: 

El sistema inmunológico y sus interacciones con las células tumorales desempeñan un papel esencial en la progresión y tratamiento del cáncer. La inmunoterapia y, en particular, el bloqueo de puntos de control inmunológico (ICB) han revolucionado el tratamiento del cáncer en los últimos años.

El bloqueo terapéutico de los reguladores negativos de las funciones efectoras de las células T, como CTLA-4 o PD-1, ha mostrado respuestas a largo plazo en varios tipos de cáncer diferentes, incluidos el melanoma metastatizado y el cáncer de pulmón. Sin embargo, en comparación con los resultados observados en pacientes con estas neoplasias malignas, sólo una fracción residual de los pacientes de cáncer de páncreas (aproximadamente el 2%) exhibió beneficios clínicos.

Una estrategia intrigante es la combinación de inmunoterapia con irradiación tumoral. Más de la mitad de todos los pacientes con cáncer recibirán una modalidad de radioterapia (RT) durante su tratamiento. Originalmente, la justificación de su uso se basaba en la capacidad de la RT para matar células cancerosas mediante los efectos citotóxicos directos de la radiación ionizante (IR). Sin embargo, evidencias indiscutibles reconocieron el importante papel del sistema inmunológico del huésped en la mediación y modulación de los efectos terapéuticos de IR. Después de la irradiación, se producen señales inflamatorias mediante la activación de vías de supervivencia celular y la estimulación del sistema inmunológico innato, lo que desencadena la producción de citocinas y el reclutamiento de células inmunitarias. Además, la IR provoca la muerte celular inmunogénica de las células cancerosas que liberan antígenos asociados a tumores y patrones moleculares asociados a daños que inducen la activación de células presentadoras de antígenos profesionales, creando en última instancia un entorno inmunoestimulador necesario para respuestas antitumorales eficaces. Por otro lado, la creciente evidencia preclínica también indica que la IR induce mecanismos de resistencia, como lo demuestra la regulación positiva de PD-L1 inducida por la IR en células cancerosas y estromales y una mayor afluencia de poblaciones inmunoinhibidoras, como las células T reguladoras o las células mieloides supresoras.

Estos y otros hallazgos preclínicos definen el escenario perfecto para estrategias que pueden interferir con los mecanismos inmunosupresores que restringen las funciones efectoras antitumorales del sistema inmunológico. Por tanto, los esfuerzos por comprender los mecanismos de acción de esta sinergia en PDAC representan una gran oportunidad para abordar una necesidad clínica no cubierta. Sin embargo, aunque existen ensayos clínicos que están investigando la eficacia de la radioinmunoterapia, existe una falta de comprensión clara sobre cómo funciona la combinación y cuáles son los mecanismos de resistencia que impiden mejores respuestas debido, en algunos casos, a las toxicidades asociadas a la terapia. Esto provoca un gran gasto excesivo en ensayos mal diseñados y, lo que es más importante, reduce el impacto beneficioso en muchos pacientes.

Mediante el uso de enfoques multidisciplinarios a diferentes niveles, planteamos estudiar los cambios que ocurren en los tumores después del tratamiento para así comprender cómo la radioinmunoterapia daña los tumores y cómo los tumores se defienden. Esto nos permitirá superar los mecanismos de resistencia en el cáncer de páncreas y descubrir nuevas dianas terapéuticas.

Objetivos:

• Caracterizar las alteraciones moleculares producidas por la radioterapia en las células tumorales y en el microambiente tumoral.
• Descubrir nuevas dianas terapéuticas que incrementen la sensibilidad tumoral frente a radioinmunoterapia.

IP: Juan Dubrot
 

Descripción: 

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es una enfermedad altamente mortal que afecta tanto a mujeres como a hombres. Su alto grado de resistencia a prácticamente cualquier tipo de terapia, convierte a la PDAC en uno de los mayores retos en cáncer. El desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que mejoren el resultado clínico actual en los pacientes con esta neoplasia es crítico. La única opción para pacientes con una enfermedad avanzada es una combinación agresiva de agentes quimioterapéuticos como gemcitabina u oxaliplatino, irinotecán, leucovorina y 5-fluorouracilo (FOLFIRINOX) que se asocian con toxicidad grave.

En el presente proyecto estudiaremos la quimioterapia de referencia en el tratamiento de PDAC (gemcitabina) en combinación anticuerpos inhibidores de PD-1. La inmunoterapia y, en particular, inhibidores de puntos de control inmunológicos (ICB, por sus siglas en inglés) han revolucionado el tratamiento del cáncer en los últimos años y han mostrado respuestas a largo plazo en varios tipos de cáncer diferentes. Sin embargo, solo una fracción residual de los pacientes con PDAC tratados con inmunoterapia muestran beneficios clínicos, por lo que es crucial combinarlos con otras estrategias.

Las modificaciones epigenéticas regulan la expresión génica y colaboran con las alteraciones genéticas para promover y controlar la evolución tumoral adaptando los programas genéticos a las necesidades del tumor en determinadas condiciones. Es importante destacar que los programas epigenéticos modulan el microambiente tumoral y pueden regular las respuestas antitumorales que, en última instancia, dan como resultado el fracaso de la terapia.

Los tumores poseen múltiples mecanismos para contrarrestar una presión selectiva provocada por fármacos o terapias contra el cáncer. Estos mecanismos permiten que los tumores se adapten a entornos cambiantes y satisfagan las necesidades del tumor. Identificaremos mediante el uso de enfoques ortogonales los genes que están modulados epigenéticamente y son susceptibles de mediar la resistencia a la terapia.

Además, estamos proponiendo el primer cribado genético in vivo basada en CRISPR para identificar los mecanismos epigenéticos intrínsecos de las células cancerosas que dificultan las respuestas antitumorales con quimio-inmunoterapia en PDAC. Usaremos el enfoque genético de pérdida de función para identificar reguladores epigenéticos que limitan las funciones efectoras antitumorales in situ y, por lo tanto, descubrir objetivos potencialmente novedosos que se sinergizan con la quimio-inmunoterapia para el tratamiento de PDAC.

La investigación propuesta proporcionará: i) evidencia mecanística de los programas epigenéticos que causan resistencia a la terapia y ii) una base sólida para nuevas estrategias combinatorias que mejoren las respuestas antitumorales en pacientes con PDAC.

Objetivos:

• Caracterización multiómica de la regulación epigenética en cáncer de páncreas. 
• Identificación de mecanismos epigenéticos que contribuyen a la resistencia a terapia en cáncer de páncreas.