Expansión de linfocitos T infiltrantes en hepatocarcinoma y estudio de su especificidad antigénica. Implicación en terapia celular adoptiva (HepaTIL)

Información del proyecto

La inmunoterapia ha emergido como un enfoque terapéutico prometedor para diversas enfermedades malignas, incluyendo el hepatocarcinoma (HCC). Los tratamientos con bloqueantes de “immune-checkpoints” han mostrado tasas de respuesta objetivas alentadoras y aumento de la supervivencia global en pacientes con HCC avanzado. No obstante, aproximadamente el 30% de estos pacientes no responden a los inhibidores de “immune-checkpoints”, por lo que es necesario desarrollar tratamientos más efectivos, o nuevas combinaciones de tratamientos, para estos pacientes.

La transferencia celular adoptiva (ACT) de linfocitos T infiltrantes de tumor (TIL) ha conseguido altas tasas de respuestas en melanoma avanzado y estudios recientes sugieren que podría convertirse en un excelente tratamiento de rescate para aquellos pacientes refractarios a la terapia con inhibidores de “immune-checkpoints”.

Un problema para extender la terapia con TILs a tumores diferentes a melanoma es el menor grado de infiltración linfocitaria que en general presentan el resto de tumores, lo cual dificulta obtener productos finales de TILs reactivos de tumor. En melanoma y cáncer de ovario se ha visto que el empleo de determinados biomarcadores, como PD-1, permite seleccionar los linfocitos T específicos de tumor.

Recientemente nuestro grupo ha demostrado que la selección y expansión de los TILs PD-1+ permite obtener producto final de TILs altamente específicos de tumor que mejoran la eficacia de la ACT en diversos modelos murinos de cáncer. En el HCC, el 50% de los TILS expresan PD-1. Se desconoce aún si los TILs PD-1+ de HCC son reactivos de tumor. De serlo, la selección y posterior expansión de esta población facilitaría la aplicación de la ACT-TIL al tratamiento del HCC.

Existen cada vez más evidencias que indican que la regresión tumoral de los tratamientos de inmunoterapia, incluyendo la ACT-TIL, está mediada por el reconocimiento de los antígenos (Ag) resultantes de las mutaciones no-sinónimas, los llamados neoantígenos (NeoAgs). TILs específicos de neoAgs se han detectado en tumores con alta tasa mutacional (10 mutaciones/Mb), como el melanoma y pulmón, pero también en tumores con tasa mutacional media (1 mutación/Mb), como el colangiocarcinoma y cáncer de mama. El tratamiento con TIls específicos de un único neoAg ha sido capaz de mediar regresión tumoral y estabilización de metástasis en un paciente con colangiocarcinoma, lo cual indica el alto potencial de la terapia con TILs específicos de neoAgs.

Hasta la fecha ningún trabajo ha abordado la especificidad antigénica de los TILs de HCC, y si son capaces de reconocer mutaciones presentes en este tipo de tumores. La tasa de mutación en HCC es de 2 mutaciones/Mb, con una mediana de 45 mutaciones no sinónimas (rango 2-381), por lo que es esperable que se puedan detectar TIls específicos de neoAgs en estos tumores.

En esta propuesta, nos proponemos estudiar la posibilidad de generar y expandir TILs en condiciones y a niveles aceptables para un futuro uso clínico mediante ACT, e (ii) identificar de la especificidad antigénica de los TILs expandidos, analizando los neoAgs que reconocen. Este abordaje servirá de base para desarrollar estrategias terapéuticas para el HCC basado en ACT-TIL. Además, permitiría identificar y validar neoAgs con los que posteriormente desarrollar vacunas personalizadas para el HCC.

El proyecto está financiado por el Gobierno de Navarra Departamento de Salud y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) 2014-2020 de Navarra “Una manera de hacer Europa”.

• Convocatoria: Proyectos de Investigación en Ciencias de la Salud 2017. Gobierno de Navarra Dtpo. Salud
• Referencia: 45/2017
• Duración: 3 años
• Fecha inicio: 15 de diciembre de 2017
• Fecha fin: 14 de diciembre de 2020
• Financiadores: Gobierno de Navarra / Departamento de Salud, Comisión Europea
• Subvención: 75.900,88 €
• Naturaleza del proyecto: Europeo