YES1 impulsa el crecimiento y la progresión del cáncer de pulmón y predice la sensibilidad a Dasatinib

Fundamento: La caracterización de nuevas alteraciones genéticas es esencial para asignar terapias personalizadas eficaces en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Además, encontrar biomarcadores de estratificación es esencial para el éxito de las terapias personalizadas. Las alteraciones moleculares de YES1, un miembro de la familia de cinasas SRC (proto-oncogén tirosina-proteína Src), pueden encontrarse en un subconjunto significativo de pacientes con cáncer de pulmón.

Objetivos: Evaluar la alteración genética YES1 (v-YES-1 Yamaguchi sarcoma viral oncogene homolog 1) como diana terapéutica y biomarcador predictivo de respuesta a dasatinib en CPNM.

Métodos: Se evaluó la importancia funcional mediante modelos in vivo de CPNM y metástasis y xenoinjertos derivados de pacientes. También se evaluó la eficacia de la abrogación farmacológica y genética (CRISPR [repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas]/Cas9 [proteína 9 asociada a CRISPR]) de YES1. También se realizaron ensayos funcionales in vitro de señalización, supervivencia e invasión. Se evaluó la asociación entre las alteraciones de YES1 y el pronóstico en muestras clínicas.

Medidas y resultados principales: Demostramos que YES1 es esencial para la carcinogénesis del CPNM. Además, la sobreexpresión de YES1 indujo la propagación metastásica en modelos preclínicos in vivo. La depleción genética de YES1 mediante la tecnología CRISPR/Cas9 redujo significativamente el crecimiento tumoral y la metástasis. Los efectos de YES1 fueron impulsados principalmente por la señalización mTOR (mammalian target of rapamycin).

Curiosamente, las líneas celulares y los modelos de xenoinjertos derivados de pacientes con amplificaciones del gen YES1 presentaron una alta sensibilidad a dasatinib, un inhibidor de las SFK, señalando el estado de YES1 como un biomarcador de estratificación para la respuesta a dasatinib. Además, la alta expresión de la proteína YES1 fue un predictor independiente de mal pronóstico en pacientes con cáncer de pulmón.

Conclusiones: YES1 es una diana terapéutica prometedora en el cáncer de pulmón. Nuestros resultados apoyan la evaluación clínica del tratamiento con dasatinib en un subconjunto seleccionado de pacientes utilizando el estado de YES1 como biomarcador predictivo de la terapia.

CITA DEL ARTÍCULO Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):888-899. doi: 10.1164/rccm.201807-1292OC.