Oncología Traslacional

IPs: Antonio González y Beatriz Tavira

El cáncer de ovario es una de las principales causas de muerte entre las mujeres y la causa más letal de muerte por malignidad ginecológica. El manejo tradicional del cáncer de ovario (cirugía citorreductora y quimioterapia basada en platino) permite el control temporal de la enfermedad, pero el 70% de las pacientes tratadas recaerán en los primeros 3 años.

La terapia de mantenimiento basada en una nueva generación de inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (inhibidores de PARP o PARPi) ha prolongado el tiempo durante el cual la enfermedad no progresa. Sin embargo, este nuevo enfoque aún no es suficiente para mantener la enfermedad bajo control. Actualmente se están investigando nuevas estrategias combinatorias para el tratamiento del cáncer de ovario recurrente, siendo la inmunoterapia una de las más prometedoras. 

Diversos ensayos clínicos en curso estudian el efecto de la inmunoterapia basada en la inhibición de PD-1/PD-L1 junto con PARPi como parte de la terapia de mantenimiento. Alguno de estos ensayos está siendo liderado por investigadores de la Clínica Universidad de Navarra y representan una oportunidad para la mejora de las pacientes y la identificación de biomarcadores asociados a respuesta o resistencia a estos nuevos tratamientos.  En concreto, el Grupo Español de Investigación en Cáncer de Ovario (GEICO) ha puesto en marcha el ensayo clínico fase III ANITA (Atezolizumab and Niraparib Treatment Association), liderado por el Dr. Antonio González-Martín, IP clínico del grupo de Oncología Traslacional. En este estudio, que cuenta con la colaboración de diversos grupos de investigación en cáncer ginecológico en el entorno europeo a través de la red ENGOT, se incluyen pacientes con cáncer de ovario que han recibido previamente tratamiento con platino y que tiene una recaída tras más de 6 meses desde el último tratamiento. Estas pacientes reciben de nuevo un esquema basado en platino seguido de un PARPi (Niraparib) y se aleatorizan a recibir inhibidor de PD-L1 (atezolizumab) durante todo el tratamiento. 

El principal objetivo de este estudio es la identificación de biomarcadores predictivos de respuesta/resistencia a estos fármacos (PARPi y anti-PD-L1) y la creación de perfiles de respuesta. Esto permitiría selección temprana de cada una de las pacientes en función de sus características biológicas (a nivel genético e inmunológico) a las cuáles se les asignaría un tratamiento específico en función de su probabilidad de respuesta, permitiendo obtener un tratamiento personalizado. Este enfoque de medicina personalizada abre las puertas a la selección desde un primer momento de aquellas mujeres susceptibles de respuesta, evitando la aparición de efectos secundarios innecesarios por el uso inadecuado de fármacos, mejorando la calidad de vida de los pacientes y ahorrando costes al sistema sanitario.

Por otro lado, otra de las líneas presentes se centra en el estudio de los cambios en el microambiente tumoral inducidos por quimioterapia neoadyuvante con o sin anti-angiogénicos ( bevacizumab) en pacientes con cáncer de ovario recurrente (estudio MINOVA, GEICO 1205).

En ambos proyectos se utilizará material biológico (tejido tumoral, sangre, suero o plasma) para identificar biomarcadores asociados a predicción de respuesta o resistencia mediante el análisis de los cambios en el microambiente tumoral tras la administración de las terapias.

De forma paralela, también se utilizarán modelos animales de cáncer de ovario para conocer de manera más detallada la complejidad de las rutas biológicas implicadas en el origen y desarrollo de esta enfermedad, así como de los mecanismos de metástasis y desarrollo de resistencia a los diferentes tratamientos utilizados en el manejo de la enfermedad. En este aspecto, una de las principales vías de estudio actuales se centra en el análisis del efecto sobre el microambiente y metabolismo tumoral de la combinación de fármacos de restricción calórica y los tratamientos actuales de manejo del cáncer de ovario como PARPi e inmunoterapia. 

Objetivos generales:

• Identificación de biomarcadores asociados a respuesta/resistencia a la combinación de inhibidores de PARP e inmunoterapia mediante técnicas de análisis de alto rendimiento (proteómica por espectrometría de masas y cuantificación múltiple de proteínas por Luminex) en plasma. 
• Caracterización de los cambios en el microambiente tumoral mediante inmunofenotipado multiespectral (Vectra Polaris) en pacientes con cáncer de ovario recurrente tras la administración de diferentes terapias neoadyuvantes .
• Generación de modelos preclínicos de cáncer de ovario y su aplicación para el estudio de terapias y modelos de resistencia y metástasis.

IP: Rubén Pío

La eficacia de la inmunoterapia antitumoral está limitada por factores genéticos intrínsecos. Mutaciones en KRAS, STK11 o TP53 definen distintos subgrupos tumorales de pulmón con claras diferencias biológicas y terapéuticas. Los tumores con mutaciones en KRAS/STK11 expresan niveles más bajos de marcadores de activación inmunitaria, incluido PD-L1, y muestran un mayor número de neutrófilos, posiblemente con capacidad inmunosupresora. Por el contrario, los tumores con mutaciones en KRAS/TP53 presentan una carga mutacional mayor y una infiltración de células T y NK más densa. En consonancia con estas observaciones, las tasas de respuesta clínica difieren significativamente entre los tumores con mutaciones STK11 o TP53. Por tanto, se requieren nuevas estrategias terapéuticas que reviertan la resistencia de tumores con un ambiente inmunosupresor, como los tumores STK11 mutados. 

Objetivos

• Generación de un repositorio de muestras de adenocarcinoma de pulmón humano KRAS/STK11mut y KRAS/TP53mut.
• Caracterización inmunológica de los adenocarcinomas de pulmón humano KRAS/STK11mut y KRAS/TP53mut.
• Generación y caracterización de modelos isogénicos de ratón de adenocarcinomas de pulmón KRAS/STK11mut y KRAS/P53mut.
• Evaluación preclínica de nuevas combinaciones de IO para adenocarcinomas de pulmón KRAS/STK11mut.

Este proyecto multicéntrico, en el que también participan el Instituto Oncológico Vall d’Hebon y el PeterMac Cancer Center, proporcionará nuevos conocimientos sobre los mecanismos de inmunoedición oncogénicos que impulsan la resistencia primaria a los agentes del eje PD-1 y permitirá desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para superar esta resistencia.

IP: Rubén Pío y Daniel Ajona

La eficacia de la inmunoterapia antitumoral está limitada tanto por factores intrínsecos a los tumores como por la presencia de un microambiente tumoral inmunosupresor. Además, un importante número de pacientes sufre de efectos adversos relacionados con la inmunoterapia.

Nuestro grupo ha demostrado, en modelos preclínicos, que la inhibición de la vía del complemento C5a/C5aR1 revierte la resistencia de los tumores no microcíticos de pulmón (NSCLC) al bloqueo de PD-1/PD-L1. Este hallazgo ha establecido las bases para la realización de un ensayo clínico en el que se está evaluando la inhibición combinada de C5aR1 y PD-L1 en tumores sólidos (STELLAR-001; NCT03665129). Por otra parte, diversos grupos han demostrado que la inhibición de C5a/C5aR1 en ratones atenúa la colitis, uno de los efectos adversos más frecuentes de la inmunoterapia.

En el presente proyecto nos proponemos explotar el potencial de la modulación del complemento, en particular de C5a/C5aR1, para revertir la resistencia frente al bloqueo de PD-1/PD-L1 y, al mismo tiempo, atenuar sus efectos adversos. También queremos aplicar nuestro reciente descubrimiento del uso del ayuno como potenciador del efecto del bloqueo de PD-1.

Objetivos

• Caracterización de la función de proteínas del complemento en la biología de subpoblaciones celulares del microambiente tumoral
• Identificación de rasgos y marcadores relacionados con el complemento que se asocien con la resistencia a inmunoterapia
• Desarrollo de nuevas drogas frente al eje C5a/C5aR1
• Evaluación de nuevas combinaciones de inmunoterapia basadas en nuestros descubrimientos.