Innovación terapéutica en cáncer de pulmón

IP: Karmele Valencia

A pesar del impresionante avance en las estrategias terapéuticas del cáncer de pulmón no microcícito, (NSCLC), todavía hay muchos pacientes que no pueden beneficiarse de las terapias actuales (quimio, radio, terapia dirigida o inmunoterapia).

Proponemos identificar nuevas alteraciones moleculares potencialmente drogables y evaluar mecanismos para romper la resistencia a los tratamientos clínicos estándar. Recientemente, hemos publicado que DSTYK está alterada en el cáncer de pulmón y se asocia con un mal pronóstico clínico. Además, DSTYK controla los procesos celulares que abarcan la autofagia citoprotectora y el bienestar mitocondrial, y su inhibición sensibiliza a las células tumorales frente a la muerte mediada por células T (Valencia et al. JEM, 2022). 

Objetivos:

En el presente proyecto caracterizaremos a DSTYK como un nuevo biomarcador y diana terapéutica para sensibilizar el cáncer de pulmón a los tratamientos estándar. Paralelamente, dilucidaremos los mecanismos intrínsecos y extrínsecos relacionados con DSTYK en la progresión del cáncer de pulmón y, por último, identificaremos inhibidores selectivos de DSTYK que presenten una actividad antitumoral significativa y específica a nivel celular para posteriormente proponer fármacos que puedan ser llevados inmediatamente a fase preclínica. Nuestro objetivo final, si se confirma nuestra hipótesis, es desarrollar, en colaboración con nuestro Departamento de Química Médica, un fármaco específico para inhibir la actividad de DSTYK para tratar el cáncer de pulmón y potencialmente otros pacientes con cáncer.

IP: Karmele Valencia, Álvaro Teijeira, Jon Zugazagoitia, Pilar Martín, José Martínez, Aránzazu González.

Los pacientes con cáncer de pulmón enfrentan un riesgo 12 veces mayor de desarrollar enfermedades cardíacas fatales en comparación con la población general, especialmente en el primer año después del diagnóstico. Por ello, son fundamentales la detección temprana, el monitoreo y los tratamientos cardioprotectores. Dos de cada tres pacientes con cáncer de pulmón son diagnosticados en etapas avanzadas, en las cuales la inmunoterapia, específicamente con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs), se ha convertido en el tratamiento estándar. Sin embargo, los ICIs conllevan el riesgo de efectos adversos inmunológicos, como miocarditis, insuficiencia cardíaca (IC), aterosclerosis y trombosis, lo que refuerza el papel significativo de la inflamación en el daño cardiovascular asociado con el tratamiento antitumoral. 

Objetivos:

El consorcio InCaRe, compuesto por grupos líderes en cáncer de pulmón, cardiomiopatías e inmunología, establecerá las bases para el desarrollo de herramientas dirigidas a identificar a pacientes con un perfil inmunológico y cardiovascular de alto riesgo antes del tratamiento. Además, exploraremos un panel integral de biomarcadores moleculares capaces de detectar alteraciones tempranas inducidas por ICIs, vinculándolas con la progresión de la enfermedad y con la posibilidad de predecir eventos cardiovasculares severos. 

El objetivo final es evaluar exhaustivamente el daño cardiovascular en modelos experimentales y en pacientes con cáncer de pulmón, identificar biomarcadores moleculares de daño cardiovascular temprano y explorar terapias antiinflamatorias potenciales para mitigar la cardiotoxicidad de la inmunoterapia. InCaRe proporcionará valiosos conocimientos sobre la respuesta inmune y la actividad autoinmune en pacientes con cáncer de pulmón que reciben inmunoterapia.

IP: Karmele Valencia Marta Montes, Oskar Marín, Patricia Altea-Manzano.

El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer a nivel mundial. Los pacientes con cáncer de pulmón desarrollan rápidamente quimiorresistencia, lo que lleva a la progresión de la enfermedad. Tratamientos, como la quimioterapia basada en platino y los taxanos, detienen la proliferación celular en una pequeña población de células. Este proceso, conocido como senescencia inducida por terapia (TIS, por sus siglas en inglés), se considera una estrategia de escape celular frente a los efectos citotóxicos directos del tratamiento. Hemos descubierto que el tratamiento prolongado con quimioterapia doble basada en platino incrementa las células senescentes en modelos de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) tanto in vitro como in vivo, lo cual se correlaciona con una mayor resistencia a la terapia. 

Nuestra hipótesis es que existen mecanismos específicos de resistencia a la terapia asociados con la presencia de células TIS, y que atacar los mecanismos inducidos por la senescencia mejora la respuesta a los tratamientos.  

Objetivos:

Investigaremos cómo las células senescentes influyen en las células cancerosas circundantes y en las células no malignas, aumentando su agresividad, resistencia a la terapia y, en última instancia, provocando la recaída tumoral. Específicamente, vamos a: (1) evaluar el impacto de la TIS en el microambiente tumoral, (2) caracterizar la TIS en tumores pulmonares e identificar sus mecanismos de escape ante la presión terapéutica, y (3) evaluar nuevas combinaciones de fármacos para prevenir la activación de los mecanismos relacionados con la senescencia. 

Con este proyecto, pretendemos esclarecer las vulnerabilidades de los tumores NSCLC para definir objetivos que modifiquen la TIS y proponer nuevas terapias combinadas para superar la resistencia a la quimioterapia.