Inmunómica Traslacional en Neoplasias Hematológicas

IP: Bruno Paiva

Objetivos:

1. Desarrollar una completa caracterización inmunofenotípica de los precursores de las células tumorales (incluyendo el análisis a nivel de una simple célula) en individuos sanos de edad avanzada y en fases premalignas de MM (MGUS y smoldering MM) y AL para descubrir nuevos marcadores implicados en transformación maligna.
2. Estudiar el papel de las células circulantes de tumor (CTCs) y células progenitoras comunes (CPCs) en la diseminación de los estadíos de benigno a maligno.
3. Descubrir el papel del sistema inmune como motor y el talón de Aquiles de la transformación maligna

Objetivos: 

• Comparar el perfil genómico de células de estroma mesenquimal (MSCs) de médula ósea de donantes sanos con aquellos en el momento del diagnóstico (en AL y MM).
• Investigar el perfil genómico y biomarcadores de las BMMSCs en el momento del diagnóstico (AL y MM), en el momento de MRD y en el momento de relapso en ambas enfermedades.

Nuestro objetivo general es estudiar y conocer a fondo tanto el transcriptoma completo (sobre todo el referente a los RNAs largos no-codificantes (lncRNAs)), el epigenoma alterado y el metabolismo aberrante de las células plasmáticas tumorales de la gammapatía monoclonal de significado incierto y el mieloma múltiple. Este objetivo persigue la finalidad de conocer mejor la biología de la enfermedad y detectar nuevas dianas para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento y la mejora de la calidad de vida de estos pacientes.

Objetivos:

• Análisis del transcriptoma completo de los lncRNAs de las células tumorales del mieloma múltiple, en el contexto de la respuesta inmune humoral, y estudio funcional de los lncRNAs alterados en esta enfermedad.
• Diseñar y validar nuevas estrategias terapéuticas basadas en RNA para el tratamiento del mieloma múltiple.
• Análisis del epigenoma de la célula plasmática tumoral de la gammapatía monoclonal de significado incierto y el mieloma múltiple, tanto en modelos de ratón como muestras primarias, y el estudio funcional de su alteración en esta enfermedad.
• Detección y estudios funcionales en genes esenciales y sintéticos letales metabólicos en el mieloma múltiple.
• Sintetizar y validar nuevas moléculas pequeñas dirigidas contra dianas genéticas y metabólicas para el tratamiento del mieloma múltiple.

IP: Bruno Paiva

Objetivos:

• Definir el genoma y proteoma del MRD vs clones diagnóstico para comprender la firma molecular de células ultra-quimioresistentes que les permiten resistir a la terapia.
• Comprender la relevancia de las firmas moleculares e inmunológicas de clones MRD en la supervivencia de los pacientes.
• Optimizar estrategias MRD y biopsia líquida para controlar la eficacia del tratamiento: i) ¿es la negatividad MRD sostenida un sustituto de la cura operacional?; ii) papel de la vigilancia inmune en pacientes MRD+.

IP: Bruno Paiva 

Objetivos:

• Analizar los mecanismos de acción y sinergia de eficacia en células tumorales y sistema inmune.
• Implementar biomarcadores de nueva generación para monitorizar ensayos clínicos.

Objetivos:

Hemos generado una serie de modelos experimentales en ratones modificados genéticamente que recapitulan las principales características biológicas y clínicas del mieloma múltiple (MM), incluyendo el desarrollo progresivo de una fase precursora de la enfermedad en la médula ósea (que se asemeja a la gammapatía monoclonal de significado incierto MGUS) que finalmente progresa a MM clínicamente sintomático.

Estos modelos experimentales incluyen las principales lesiones genéticas que se detectan en pacientes con MM, lo que permite sub-clasificarlos en grupos de riesgo genético (estándar, intermedio, y alto). Nuestros datos preliminares muestran que las células plasmáticas malignas en ratón son muy similares a las células de los pacientes con la enfermedad, tanto a nivel fenotípico como molecular, en los diferentes subgrupos de riesgo genético.

Asimismo, observamos que el microambiente de la médula ósea en el que se desarrolla la enfermedades en los ratones incluye un aumento progresivo de linfocitos T CD8 infiltrantes, con fenotipo efector y expresión de PD-1. En este contexto, la depleción de estas subpoblaciones T acelera el desarrollo del MM, sugiriendo un papel del sistema inmune en el desarrollo de la enfermedad.

El objetivo global del presente proyecto es la definición de la biología inmune y de la respuesta a estrategias de inmunoterapia en los diferentes subgrupos de riesgo genético en MM, y se  fundamenta en los resultados preliminares obtenidos a través del desarrollo y caracterización de los modelos murinos experimentales.

En el presente proyecto continuaremos el estudio de tales modelos empleando de técnicas de análisis celular y molecular de alta resolución, las cuales han sido desarrolladas en nuestro departamento de hemato-oncología, siendo los resultados analizados con métodos integrativos de biología computacional.

Los objetivos específicos son los siguientes:

• Determinar los mecanismos moleculares que convergen para promover la transformación progresiva de las células plasmáticas en los diferentes modelos experimentales
• Caracterizar el papel del sistema inmune en la transición progresiva entre la fase de MGUS y MM en los diferentes modelos experimentales
• Evaluar la respuesta a diferentes combinaciones de agentes terapéuticos dirigidos e inmunoterapia en los modelos experimentales
• Caracterizar los mecanismos de respuesta terapéutica y resistencia a inmunoterapia en la célula plasmática tumoral y en el microambiente de la médula ósea  
• Los resultados en ratón serán analizados en el contexto de la patología humana, con el objetivo de definir la biología inmune del desarrollo del MM con una resolución sin precedentes, lo que esperamos permita contribuir al diseño experimental de los futuros ensayos clínicos de los pacientes con MM.