GRUPO DE INVESTIGACIÓN EN

Mieloma Múltiple

“Una de nuestras líneas de investigación se centra en identificar biomarcadores de resistencia y potenciales dianas terapéuticas para el mieloma múltiple".

DR. JESÚS SAN MIGUEL IZQUIERDO
INVESTIGADOR SENIOR. GRUPO DE INVESTIGACIÓN EN MIELOMA MÚLTIPLE

El Grupo de Mieloma Múltiple del Cima está formado por hematólogos clínicos y expertos investigadores con prestigio a nivel internacional.

El mieloma múltiple es la segunda neoplasia hematológica más frecuente y, a pesar de los avances terapéuticos experimentados en la última década, sigue siendo incurable para la mayoría de los pacientes.

Representa un modelo de cáncer único para investigar mecanismos que regulan la transformación maligna desde un estadio benigno, denominado "gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI)" a un estadio indolente que precede a la forma más avanzada y activa de la enfermedad: el mieloma múltiple sintomático.

El mieloma múltiple es un modelo singular en el que diferentes estadios clínicos tienen un denominador común: la célula plasmática clonal. Este mismo denominador común se comparte con otras gammapatías monoclonales como la amiloidosis sistémica primaria y que se caracteriza por la expansión de un pequeño clon de células plasmáticas aberrantes que secretan una inmunoglobulina monoclonal cuya porción variable de la cadena ligera constituye la proteína precursora de las fibrillas amiloides.

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Objetivos del Grupo de Investigación en
Mieloma Múlitple

Abarcamos el estudio del mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales a través de una investigación transversal.

Entender los mecanismos implicados en la transformación de células plasmáticas sanas en pre-malignas y cancerígenas.

 

Identificar el clon de células plasmáticas responsable de la diseminación, resistencia y recaída, mediante el estudio de células tumorales circulantes (CTC) y enfermedad mínima residual (EMR).

Identificar fenotipos extremos: curación vs resistencia.

Desarrollar modelos animales de mieloma múltiple que reproduzcan su complejidad y heterogeneidad y permitan diseñar nuevos tratamientos.

Identificación de vulnerabilidades metabólicas en estas enfermedades.

Definir el papel del sistema inmumne y el micromedio-ambiente en la patogenia del mieloma múltiple y la leucemia aguda, y en su resistencia farmacológica.

Desarrollar estrategias para revertir la resistencia tumoral y hallar biomarcadores de alta precisión para monitorizar la eficacia de los tratamientos.

Desarrollar ensayos clínicos que puedan mejorar el tratamiento del mieloma múltiple (terapias CAR-T).

Entender la implicación de las alteraciones en el transcriptoma y epigenoma en el desarrollo y progresión del mieloma múltiple y la leucemia aguda.

Desarrollar nuevos compuestos dirigidos contra mecanismos epigenéticos con actividad en células de mieloma múltiple.

LA DIANA DEL MIELOMA MÚLTIPLE

Nuevas alternativas terapéuticas para tratar el mieloma múltiple

Los inhibidores de proteosoma, que inducen la muerte de la célula; los inmunomoduladores que estimulan nuestro sistema inmune y los anticuerpos monoclonales que son capaces de detectar un antígeno de la célula tumoral para destruirla, son las principales líneas de nuestra investigación.

Líneas de investigación

IP: Bruno Paiva

Objetivos:

  1. Desarrollar una completa caracterización inmunofenotípica de los precursores de las células tumorales (incluyendo el análisis a nivel de una simple célula) en individuos sanos de edad avanzada y en fases premalignas de MM (MGUS y smoldering MM) y AL para descubrir nuevos marcadores implicados en transformación maligna.
  2. Estudiar el papel de las células circulantes de tumor (CTCs) y células progenitoras comunes (CPCs) en la diseminación de los estadíos de benigno a maligno.
  3. Descubrir el papel del sistema inmune como motor y el talón de Aquiles de la transformación maligna

IP: Patricia Maiso

Objetivos: 

  • Comparar el perfil genómico de células de estroma mesenquimal (MSCs) de médula ósea de donantes sanos con aquellos en el momento del diagnóstico (en AL y MM).
  • Investigar el perfil genómico y biomarcadores de las BMMSCs en el momento del diagnóstico (AL y MM), en el momento de MRD y en el momento de relapso en ambas enfermedades.

IP: Xabier Agirre

Nuestro objetivo general es estudiar y conocer a fondo tanto el transcriptoma completo (sobre todo el referente a los RNAs largos no-codificantes (lncRNAs)), el epigenoma alterado y el metabolismo aberrante de las células plasmáticas tumorales de la gammapatía monoclonal de significado incierto y el mieloma múltiple. Este objetivo persigue la finalidad de conocer mejor la biología de la enfermedad y detectar nuevas dianas para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento y la mejora de la calidad de vida de estos pacientes.

Objetivos:

  • Análisis del transcriptoma completo de los lncRNAs de las células tumorales del mieloma múltiple, en el contexto de la respuesta inmune humoral, y estudio funcional de los lncRNAs alterados en esta enfermedad.
  • Diseñar y validar nuevas estrategias terapéuticas basadas en RNA para el tratamiento del mieloma múltiple.
  • Análisis del epigenoma de la célula plasmática tumoral de la gammapatía monoclonal de significado incierto y el mieloma múltiple, tanto en modelos de ratón como muestras primarias, y el estudio funcional de su alteración en esta enfermedad.
  • Detección y estudios funcionales en genes esenciales y sintéticos letales metabólicos en el mieloma múltiple.
  • Sintetizar y validar nuevas moléculas pequeñas dirigidas contra dianas genéticas y metabólicas para el tratamiento del mieloma múltiple.

IP: Bruno Paiva

Objetivos:

  • Definir el genoma y proteoma del MRD vs clones diagnóstico para comprender la firma molecular de células ultra-quimioresistentes que les permiten resistir a la terapia.
  • Comprender la relevancia de las firmas moleculares e inmunológicas de clones MRD en la supervivencia de los pacientes.
  • Optimizar estrategias MRD y biopsia líquida para controlar la eficacia del tratamiento: i) ¿es la negatividad MRD sostenida un sustituto de la cura operacional?; ii) papel de la vigilancia inmune en pacientes MRD+.

IP: Bruno Paiva y Patricia Maiso

Objetivos:

  • Analizar los mecanismos de acción y sinergia de eficacia en células tumorales y sistema inmune.
  • Implementar biomarcadores de nueva generación para monitorizar ensayos clínicos.

IP: José Ángel Martínez Climent

Objetivos:

Hemos generado una serie de modelos experimentales en ratones modificados genéticamente que recapitulan las principales características biológicas y clínicas del mieloma múltiple (MM), incluyendo el desarrollo progresivo de una fase precursora de la enfermedad en la médula ósea (que se asemeja a la gammapatía monoclonal de significado incierto MGUS) que finalmente progresa a MM clínicamente sintomático.

Estos modelos experimentales incluyen las principales lesiones genéticas que se detectan en pacientes con MM, lo que permite sub-clasificarlos en grupos de riesgo genético (estándar, intermedio, y alto). Nuestros datos preliminares muestran que las células plasmáticas malignas en ratón son muy similares a las células de los pacientes con la enfermedad, tanto a nivel fenotípico como molecular, en los diferentes subgrupos de riesgo genético.

Asimismo, observamos que el microambiente de la médula ósea en el que se desarrolla la enfermedades en los ratones incluye un aumento progresivo de linfocitos T CD8 infiltrantes, con fenotipo efector y expresión de PD-1. En este contexto, la depleción de estas subpoblaciones T acelera el desarrollo del MM, sugiriendo un papel del sistema inmune en el desarrollo de la enfermedad.

El objetivo global del presente proyecto es la definición de la biología inmune y de la respuesta a estrategias de inmunoterapia en los diferentes subgrupos de riesgo genético en MM, y se  fundamenta en los resultados preliminares obtenidos a través del desarrollo y caracterización de los modelos murinos experimentales.

En el presente proyecto continuaremos el estudio de tales modelos empleando de técnicas de análisis celular y molecular de alta resolución, las cuales han sido desarrolladas en nuestro departamento de hemato-oncología, siendo los resultados analizados con métodos integrativos de biología computacional.

Los objetivos específicos son los siguientes:

  1. Determinar los mecanismos moleculares que convergen para promover la transformación progresiva de las células plasmáticas en los diferentes modelos experimentales
  2. Caracterizar el papel del sistema inmune en la transición progresiva entre la fase de MGUS y MM en los diferentes modelos experimentales
  3. Evaluar la respuesta a diferentes combinaciones de agentes terapéuticos dirigidos e inmunoterapia en los modelos experimentales
  4. Caracterizar los mecanismos de respuesta terapéutica y resistencia a inmunoterapia en la célula plasmática tumoral y en el microambiente de la médula ósea  
  5. Los resultados en ratón serán analizados en el contexto de la patología humana, con el objetivo de definir la biología inmune del desarrollo del MM con una resolución sin precedentes, lo que esperamos permita contribuir al diseño experimental de los futuros ensayos clínicos de los pacientes con MM.

Conozca al equipo investigador

Actividad científica del
Grupo de Investigación del Mieloma Múltiple